Ciclosporina aè una polvere cristallina bianca o leggermente gialla. Di solito è in forma granulare amorfa o cristallina. Il peso molecolare relativo è di circa 1202,6 g/mol, CAS 59865-13-3 e la formula molecolare è C62H111N11O12. Solubile in solventi organici, con bassa solubilità in acqua. Ha un'elevata solubilità in etanolo, dimetilsolfossido, etil acetato, metanolo e cloruro di metano. La solubilità è influenzata dal valore del pH. In condizioni acide, la sua solubilità è inferiore, mentre in condizioni alcaline, la sua solubilità aumenta. È un composto chirale con attività ottica. La sua rotazione specifica è da +44 grado a +60 grado (basato su 20 gradi C, lunghezza d'onda 589 nm ed etanolo). È un composto relativamente stabile, ma può decomporsi in condizioni di luce, alta temperatura e ossidazione. Per mantenere la sua stabilità chimica, è necessario evitare ambienti di luce e ad alta temperatura durante lo stoccaggio. È un importante farmaco immunosoppressivo con ampia applicazione clinica. Inibisce il sistema immunitario e viene utilizzato per prevenire il rifiuto del trapianto di organi, trattando le malattie autoimmuni e altri scopi medici.
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Formula chimica |
C62H111N11O12 |
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Messa esatta |
1202 |
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Peso molecolare |
1203 |
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m/z |
1202 (100.0%), 1203 (67.1%), 1204 (22.1%), 1203 (4.1%), 1205 (4.0%), 1204 (2.7%), 1204 (2.5%), 1205 (1.7%), 1203 (1.3%) |
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Analisi elementare |
C, 61.92; H, 9.30; N, 12.81; O, 15.96 |
Ciclosporina aè un importante farmaco immunosoppressivo e ha un'ampia applicazione clinica. Inibisce il sistema immunitario e viene utilizzato per prevenire il rifiuto del trapianto di organi, trattando le malattie autoimmuni e altri scopi medici.
1. Rifiuto del trapianto di organi: è uno dei farmaci immunosoppressivi più comunemente usati ed è ampiamente utilizzato per prevenire e trattare il rifiuto dopo il trapianto di organi. Riduce gli attacchi del sistema immunitario inibendo l'attività dei linfociti T e interferendo con la segnalazione delle cellule immunitarie, migliorando così il tasso di sopravvivenza degli organi.
2. Trattamento delle malattie autoimmuni: viene anche usato per trattare una varietà di malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi, ecc. Riduce l'infiammazione e le risposte immunitarie inibendo la sovrattivazione del sistema immunitario, riducendo così le malattie autoimmune.
3. Trattamento delle malattie della pelle: ha mostrato un'efficacia significativa nel trattamento di determinate malattie cutanee gravi. Ad esempio, viene utilizzato per trattare la psoriasi, l'eczema testardo, la pustulosi e così via. Migliora i sintomi della pelle inibendo l'attività del sistema immunitario, riducendo l'infiammazione e la proliferazione anormale delle cellule immunitarie.
4. Trattamento delle malattie oftalmiche: ha anche importanti applicazioni nel campo dell'oftalmologia. Viene utilizzato per trattare le malattie infiammatorie oculari come la sindrome degli occhi secchi. Può alleviare la risposta infiammatoria del tessuto oculare, promuovere la secrezione di lacrime e migliorare l'umidità della superficie degli occhi.
5. Trattamento delle malattie renali: ha anche alcune applicazioni nel trattamento delle malattie renali. È usato per trattare le malattie renali immunitarie come la glomerulonefrite primaria e la nefropatia IgA. Può alleviare la risposta infiammatoria renale e inibire gli attacchi del sistema immunitario ai reni, rallentando così la progressione della malattia.
6. Altri usi: oltre alle principali applicazioni di cui sopra, è stato anche studiato per trattare altre malattie, come la malattia di Behcet, la sclerosi sistemica, la fibrosi polmonare, ecc.
Va notato che si tratta di un potente farmaco immunosoppressivo, che richiede un forte controllo del dosaggio e del monitoraggio dello stato immunitario dei pazienti. Può causare una serie di effetti collaterali, come disfunzione renale, ipertensione, disfunzione epatica, aumento del rischio di infezione, ecc. Pertanto, quando si utilizzanoCiclosporina a, dovrebbe essere effettuato sotto la guida di un medico clinico e monitorato e monitorato regolarmente.
La sua sintesi totale può essere fatta risalire al 1982, quando KC Nicolaou et al. Per la prima volta ha riportato la sua rotta di sintesi totale. Questa sintesi comporta oltre 60 passaggi chimici e richiede dozzine di intermedi per essere completato. Presenterò brevemente alcune strategie di sintesi chiave. La sintesi totale include principalmente i seguenti passaggi:
Attivazione del legame:
Questo metodo utilizza reagenti come cloruro di solforyl o bromuro di rame (i) per legare il coenzima A con mercaptopropionato per formare mercapto propionil-coa.
Preparazione di specifici derivati della prolina:
Mercapto propionil-CoA viene convertito in specifici derivati della prolina attraverso una serie di reazioni di conversione, come sostituzione, alchilazione, ecc.
Reazione di ciclizzazione:
Usando l'aggiunta di Michael, l'ossidazione del reagente di Jones e altre reazioni per ciclizzare, formando la struttura ciclica della ciclosporina.
Modifica della catena laterale:
La catena laterale di ciclosporina viene modificata attraverso reazioni come la sostituzione e l'idrolisi per ottenere il prodotto composto target.
Sebbene questa sia solo una breve panoramica, è possibile ottenere informazioni più dettagliate consultando la letteratura pertinente. Si prega di notare che la sintesi diCiclosporina aè un compito complesso e stimolante che deve essere svolto in condizioni di laboratorio professionale e gestito da chimici sintetici o ricercatori professionisti.
Ciclosporina a(Ciclosporin A) è un composto peptidico ciclico naturale. La sua formula molecolare è C62H111N11O12 e il suo peso molecolare relativo è di circa 1202,61 g/mol.
La struttura molecolare ha uno scheletro peptidico ciclico complesso e contiene più residui di aminoacidi (D-Ala, D-Leu, Gly, D-Meleu, D-Val, L-Val, L-Thr, L-Ala, L-Hyp, L-Leu) e non proteina aminoacido N-metilacrylamide (N-Meala).
La struttura del prodotto determina la sua attività biologica nel sistema immunitario. Inibisce l'attivazione dei linfociti T legandosi alle proteine all'interno delle cellule immunitarie, esercitando così un effetto immunosoppressivo. A causa delle sue proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie, è ampiamente utilizzato nella terapia immunosoppressiva dopo il trapianto di organi, il trattamento delle malattie autoimmuni e il trattamento di alcune malattie della pelle infiammatoria.
Il nome di Ciclosporin A si riferisce alla sua struttura molecolare e alla sua fonte:
Il termine "ciclosporin" si riferisce a un tipo di peptide ciclico che appartiene a questa classe di composti. I peptidi ciclici sono strutture circolari formate da residui di aminoacidi, generalmente collegati da legami peptidici tra gruppi aminoi e carbossilici. E 'A' rappresenta il primo membro scoperto di questo tipo di composto.
Il nome specifico "Ciclosporina" è quello di distinguerlo da altri derivati della ciclosporina, come la ciclosporina B, la ciclosporina C, ecc. Questi derivati hanno differenze strutturali, ma tutti hanno proprietà farmacologiche simili al prodotto.
È stato prima isolato da un fungo (Tolypocladium infiatum). È un prodotto naturale. Pertanto, la "ciclosporina" implica anche la sua fonte naturale.
Nel complesso, il nome "IT" riflette la struttura ciclica del peptide, l'identità e l'origine naturale del composto. Questo metodo di denominazione è comune nel campo della chimica e mira a fornire informazioni sulla struttura e le caratteristiche dei composti.
Il meccanismo di base e il valore clinico gettano le basi per lo sviluppo
La ciclosporina A (CSA), come immunosoppressore polipeptidico ciclico naturale, forma un complesso con la proteina legante la ciclosporina intracellulare (CYP) per inibire specificamente l'attività della calcineurina, bloccando le vie di segnalazione chiave (come la deforilazione NFAT) per l'attivazione delle cellule T. Ciò si traduce nell'inibizione della trascrizione delle citochine (come IL-2) e raggiunge un'immunosoppressione precisa. Questo meccanismo lo rende un "farmaco traguardo" nel campo del trapianto di organi, aumentando in modo significativo il tasso di sopravvivenza di un anno di organi come reni, fegati e cuori a oltre l'80%, riducendo al contempo l'incidenza del rifiuto acuto a meno di 20%. La sua inibizione selettiva delle cellule T di helper (TH) senza influire sull'inibizione delle cellule T (TS) riduce il rischio di soppressione del midollo osseo associato agli immunosoppressori tradizionali e il suo vantaggio di sicurezza clinica è prominente.
Espansione continua delle attuali aree di applicazione clinica
Trapianto di organi:Come farmaco anti-reiezione di prima linea, il CSA è indispensabile nel trapianto di organi solidi. La domanda globale di trapianto di organi è in aumento di circa il 5% all'anno e CSA riduce ulteriormente gli effetti collaterali come la nefrotossicità attraverso l'ottimizzazione delle forme di dosaggio (come le preparazioni di microemulsione) e i regimi di farmaci combinati (come la combinazione con mofetile micofenolato), consolidando la sua posizione di mercato.
Malattie autoimmuni:In malattie come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico (SLE), CSA dimostra un'efficacia unica regolando l'equilibrio Th1/Th2 e inibendo l'attivazione delle cellule B. Ad esempio, nel trattamento della LES, il CSA può ridurre la proteinuria di oltre il 50% e rimane efficace per i pazienti intolleranti ai farmaci tradizionali.
Campo dermatologico:CSA è il farmaco per il trattamento di prima linea per la psoriasi grave (come tipi pustolosi eritrodermici e generalizzati) e ad una dose di 2,5-5 mg/kg/d, può controllare la condizione entro 2-4 settimane e quando combinato con biologici (come inibitori di TNF), può ridurre la velocità di recitazione.
Potenziale rivoluzionario nelle aree di applicazione emergenti
Medicina riproduttiva
CSA ripristina il pregiudizio immunitario di tipo Th2 all'interfaccia materna-fetale e induce la proliferazione delle cellule T regolatorie (Treg), fornendo nuove strategie di trattamento per aborti ricorrenti. Gli studi clinici mostrano che la CSA può aumentare il tasso di natalità in tempo reale dei pazienti con aborto ricorrente inspiegabile dal 30% al 60%.
Protezione cardiovascolare
Nei modelli di lesioni da ischemia-riperfusione miocardica, il CSA inibisce l'apertura del poro di transizione di permeabilità mitocondriale (MPTP), riducendo l'area dell'infarto miocardico del 40%. Può essere sviluppato come farmaco ausiliario per la chirurgia cardiaca in futuro.
Regolazione immunitaria tumorale
CSA migliora la sensibilità alla chemioterapia inibendo la funzione di Treg e mostra un effetto sinergico antitumorale nei tumori solidi come il carcinoma della prostata e il melanoma, fornendo nuove opzioni per i pazienti con resistenza alla terapia immunitaria.
Direzioni future guidate dall'innovazione tecnologica
Nuovo sviluppo della formulazione di farmaci
La tecnologia di nanocristalli aumenta la biodisponibilità del CSA a 2-3 volte quella delle formulazioni tradizionali e riduce la frequenza di somministrazione (dal due volte al giorno a una volta settimanale), migliorando la conformità dei pazienti.
Farmaci ottimizzati strutturali
I derivati non immunosoppressivi (come NIM811) sviluppati in base al framework CSA mantengono l'effetto inibitorio MPTP eliminando l'immunotossicità e sono entrati in studi clinici di fase II per la protezione del miocardio.
Terapia di combinazione innovativa
Viene esplorata la terapia di combinazione di CSA con nuovi agenti immunomodulanti come inibitori di Jak e anticorpi PD-1, che dovrebbe sfondare il collo di bottiglia dell'efficacia a singola farmaco.
Sfide e contromisure
Gestione della tossicità a lungo termine
Attraverso il monitoraggio della concentrazione di farmaci nel sangue (TDM) e i regimi di dosaggio individualizzati, l'incidenza della nefrotossicità può essere ridotta dal 30% al 10%.
Problemi di resistenza ai farmaci
Sviluppare inibitori della via di segnalazione non immunosoppressivi dipendenti dal calcio (come gli inibitori di mTOR) come alternative.
Controllo dei costi
Il lancio di farmaci biosimilari ha ridotto il prezzo del CSA del 60%, ampliando significativamente la sua accessibilità nei paesi in via di sviluppo.
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