Ciclofosfamide monoidrata in polvere, Formula molecolare: C7H17CL2N2O3P, Peso molecolare: circa 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Esiste sotto forma di solidi cristallini incolori o bianchi. Il suo aspetto è di solito in polvere o in forma cristallina. Moderata solubilità in acqua. A temperatura ambiente, circa 50-100 grammi di ciclofosfamide monoidrata possono essere sciolti per 100 millilitri di acqua. Inoltre, può anche essere sciolto in etanolo, etere, diclorometano e altri solventi organici. Relativamente stabile in condizioni secche, scure e a bassa temperatura. Tuttavia, è sensibile alla luce, al calore e all'umidità, quindi dovrebbe essere immagazzinato in contenitori sigillati ed evitare un'esposizione prolungata alla luce o alle alte temperature. È un composto elettrofilo che può essere idrolizzato a 4-idrossi ciclofosfamide e malondialdeide. È un composto instabile che viene metabolizzato nel corpo e convertito nella sua forma attiva, esercitando così l'attività antitumorale. È un importante composto di senape di azoto, comunemente usato nel trattamento del cancro.
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Formula chimica |
C7H15CL2N2O2P |
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Messa esatta |
260 |
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Peso molecolare |
261 |
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m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
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Analisi elementare |
C, 32.20; H, 5.79; Cl, 27.16; N, 10.73; O, 12.26; P, 11.86 |
La struttura molecolare della ciclofosfamide monoidrato è costituita dalle seguenti parti principali:
Gruppo ciclofosfamide:
La ciclofosfamide è un composto contenente gruppo di ciclofosfamide, che si forma collegando un anello contenente fosforo e azoto con un gruppo carbonile (C=o). Il gruppo di ciclofosfamide offre la ciclofosfamide con tumore anti - e attività immunosoppressive.
Anello di oxazolo:
L'anello del gruppo di ciclofosfamide nella ciclofosfamide è anche collegato con un anello di oxazolo. L'anello di oxazolo è composto da atomi di carbonio, azoto e ossigeno, che insieme al gruppo di ciclofosfamide forma la struttura centrale della ciclofosfamide.
Monoidrato:
La ciclofosfamide monoidrata è un monoidrato, che indica che si lega a una molecola d'acqua (H2O). Questa molecola d'acqua interagisce in genere con gruppi funzionali nella molecola di ciclofosfamide sotto forma di legami idrogeno.
La struttura molecolare della ciclofosfamide monoidrato può essere determinata con vari metodi sperimentali e analitici, come la diffrazione di raggi X -, la risonanza magnetica nucleare e la spettrometria di massa. Questi metodi possono fornire informazioni sulla posizione relativa degli atomi nelle molecole e sulla modalità di connessione dei gruppi funzionali, rivelando così la struttura molecolare della ciclofosfamide monoidrata.
Ciclofosfamide monoidrata in polvere(CTX), come classico farmaco chemioterapia alchilante, è diventato un farmaco core indispensabile nei campi del trattamento tumorale, della soppressione immunitaria e del trapianto di organi a causa del suo unico design "latente" (che agisce dopo l'attivazione metabolica nel corpo) dalla sua emergenza negli anni '50.
1. Farmaci core per neoplasie ematologiche
È un primo farmaco di chemioterapia a linea - per il linfoma maligno (incluso il linfoma di Hodgkin e il linfoma non Hodgkin), spesso combinato con doxorubicina, vincristina e prednisone per formare il regime di taglio, con un tasso di cura del 60% - 70%. Nel trattamento della leucemia, ha significativi effetti terapeutici sulla leucemia linfocitica acuta (ALL) e la leucemia linfocitica cronica (CLL) inducendo l'arresto del ciclo cellulare (fase G1/S) e il danno di reticolazione del DNA. I dati clinici mostrano che l'aggiunta di ciclofosfamide alla terapia di induzione per tutti i pazienti aumenta il tasso di remissione completo dal 70% all'85% e riduce il tasso di recidiva del 30%. Inoltre, la ciclofosfamide è un farmaco in pietra miliare per il mieloma multiplo (MM) e la sua combinazione con bortezomib e desametasone (regime VCD) può prolungare la sopravvivenza mediana a oltre 5 anni.
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Nel campo dei tumori solidi, è spesso combinato con altri farmaci per formare un regime di chemioterapia di combinazione. Per esempio:
Cancro al seno: lo schema CAF è composto da doxorubicina e fluorouracile. La chemioterapia adiuvante postoperatoria può aumentare il tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 50% al 70%.
Cancro ovarico: la combinazione con Paclitaxel (regime TC) è il primo trattamento standard - per il carcinoma ovarico avanzato, con un tasso di risposta oggettivo del 75% e una sopravvivenza libera da progressione mediana estesa a 18 mesi.
Cancro polmonare a piccole cellule: se combinato con etoposide e cisplatino in un regime EP, la sopravvivenza mediana dell'ampio carcinoma polmonare a piccole cellule è estesa da 8 mesi a 12 mesi.
Sarcoma dei tessuti molli: la combinazione con la doxorubicina (regime AI) aumenta il tasso di sopravvivenza a 5 anni al 60% per il sarcoma di Ewing e il rabdomiosarcoma.
3. Applicazione precisa di tipi di tumore speciali
Ha effetti terapeutici unici su alcuni tumori speciali:
Tumori testicolari: poiché i componenti principali del regime BEP (bleomicina, etoposide, ciclofosfamide), il tasso di guarigione dei tumori delle cellule germinali testicolari precoci supera il 95%.
Neuroblastoma: la combinazione di topotecan e cisplatino (regime TC) ha aumentato il tasso di sopravvivenza 3 - anni di neuroblastoma ad alto rischio dal 30% al 55%.
Retinoblastoma: in combinazione con chemioterapia endovenosa e chemioterapia per l'intervento dell'arteria oftalmica (IAC), può penetrare nella barriera della retina nel sangue, aumentando il tasso di protezione degli occhi dal 40% al 70%.
Terapia immunosoppressiva: un potente strumento per regolare le malattie autoimmuni
1. Trattamenti classici per malattie autoimmuni
Inibendo la proliferazione dei linfociti T e la produzione di anticorpi, è diventato il trattamento standard per varie malattie autoimmuni:
Il lupus eritematoso sistemico (SLE): per i pazienti con nefrite a lupus grave (tipo IV), terapia di impulso endovenosa mensile (0,5-1 g/m ²) può ridurre il rischio di deterioramento della funzione renale del 50% e aumentare il tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 60% all'85%.
Artrite reumatoide (RA): per l'AR refrattario che è inefficace con i DMARD tradizionali, la combinazione di metotrexato può aumentare il tasso di remissione ACR50 dal 20% al 45%.
Vasculite: la terapia di induzione standard per la vasculite associata all'ANCA (ciclofosfamide+corticosteroidi) può ottenere un tasso di remissione della malattia dell'80% e una riduzione del 40% del tasso di recidiva.
2. Prevenzione delle reazioni di rifiuto del trapianto di organi
Inibendo l'attivazione delle cellule T, il rischio di rifiuto acuto dopo il trapianto di organi può essere ridotto. Nel trapianto di rene, un triplo regime immunosoppressivo composto da inibitore della calcineurina (tacrolimus) e anti metabolita (micofenolato mofetile) può aumentare il tasso di sopravvivenza di uno - anni di reni trapiantati dal 75% al 90%. Inoltre, può essere usato anche per il trattamento pre - prima del trapianto di midollo osseo, cancellando le cellule immunitarie ospiti e riducendo l'incidenza dell'innesto - contro - malattia ospite (GVHD).
3. Trattamento locale delle malattie immunitarie cutanee
Le collitte di ciclofosfamide sono usate per il trattamento delle ulcere corneali erosive dopo il trapianto corneale. Inibendo la risposta immunitaria locale, il tasso di guarigione corneale è aumentato dal 30% al 70% e il tempo di sopravvivenza del trapianto viene esteso a più di 2 anni.
Espansione dell'applicazione in scenari clinici speciali
1. Trattamento delle malattie ematologiche
Purpura trombocitopenica idiopatica (ITP): per i pazienti ITP che sono resistenti ai glucocorticoidi o hanno reciditato, la ciclofosfamide orale (1 - 2mg/kg/d) può ripristinare la conta pianetaria alla normalità con una velocità del 60% e una velocità di remisi a lungo termine del 30%.
Anemia aplastica: combinata con terapia immunosoppressiva anti-timocita globulina (ATG), il tasso di sopravvivenza a 5 anni di anemia aplastica grave può essere aumentato dal 50% al 70%.
2. Regolazione immunitaria delle malattie infettive
In gravi infezioni con sovrattivantettivazione immunitaria (come sepsi e covid - 19), la ciclofosfamide a basso dosaggio (0,5 g/m ²) può ridurre l'incidenza della sindrome da disfunzione multipla di organi (Mods) inibendo l'eccessiva risposta infiammatoria. Studi clinici hanno dimostrato che può ridurre il tasso di mortalità a 28 giorni dei pazienti con sepsi dal 40% al 28%.
3. Trattamento esplorativo per malattie rare
Scleroderma: per progredire in rapido progredimento scleroderma cutaneo diffuso,Ciclofosfamide monoidrata in polvereLa terapia con impulsi endovenosa può migliorare il punteggio della sclerosi cutanea del 30% e ridurre il rischio di progressione della malattia polmonare interstiziale del 40%.
Pemphigus vulgaris: il trattamento combinato con glucocorticoidi può ridurre il dosaggio di steroidi del pemfigus vulgaris bolle del 50% e ridurre il tasso di recidiva del 35%.
Interazioni farmacologiche e strategie di terapia combinata
1. L'effetto sinergico del miglioramento dell'efficacia della chemioterapia
La combinazione con la doxorubicina può migliorare l'attivazione autotabolica sovraregolando l'espressione dell'enzima del citocromo P450 (CYP2B6), con conseguente aumento del tumino di 2 - nella concentrazione della senape di azoto fosforamidico nelle cellule tumorali e un aumento del 40% nell'effetto tumorale anti {7}. Inoltre, la combinazione con paclitaxel può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali ovariche ai paclitaxel di tre volte inibendo l'espressione della glicoproteina P e riducendo l'efflusso di paclitaxel da parte delle cellule tumorali.
2. Regolazione sinergica della soppressione immunitaria
Nel trapianto di organi, la combinazione con micofenolato mofetile può inibire l'attivazione delle cellule T attraverso diversi meccanismi: agisce principalmente nella fase iniziale della proliferazione delle cellule T, mentre il mofetile micofenolato inibisce la sintesi della purina. La sinergia dei due riduce l'incidenza del rifiuto acuto dal 25% al 10%.
3. Interazioni nel metabolismo dei farmaci
La ciclofosfamide è un substrato di CYP3A4 e se combinato con la rifampicina (induttore del CYP3A4), può ridurre la concentrazione nel sangue di ciclofosfamide del 50% e indebolire il suo effetto terapeutico; L'uso combinato con ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) può aumentare la concentrazione di farmaci nel sangue di 2 volte e aumentare il rischio di tossicità. Pertanto, quando si utilizza la terapia di combinazione è necessario un attento monitoraggio della concentrazione di farmaci nel sangue.
La sintesi della ciclofosfamide monoidrata di solito comporta tre passaggi principali: l'introduzione dell'anello di oxazolo, la reazione di amidazione e la reazione di idratazione. Quanto segue è una descrizione dei passaggi specifici:
In presenza di oxazolo procaine (proca ï n oxazole), l'anello di oxazolo è stato introdotto nel composto 2 - cloroetil sulfonamide. Innanzitutto, 2 - cloroetil sulfonamide e oxazol procaine subiscono una reazione di sostituzione SN2 per generare n - (2-cloroetil solfonil)- n '- (4-oxazolil) idrazina. Successivamente, dopo la reazione di deprotezione, il prodotto è stato ottenuto dopo l'introduzione dell'anello di oxazolo.
Nel prodotto ottenuto nel primo passaggio, n - (2 - cloroetilsulfinil) - n '- (4-oxazolil) ossamide è formata mediante amidazione con derivati di acido solfinico. Questa reazione di solito utilizza DI N-metilformamide (DMF) come derivati di solvente e acido solfinico e catalizzatori di base, come la trietilammina. Dopo la reazione, il prodotto viene ottenuto attraverso la purificazione di estrazione e cristallizzazione.
Il prodotto dopo l'amidazione reagisce con l'acqua per formare la ciclofosfamide monoidrata. In questa reazione, il prodotto viene sciolto in acqua e subisce idrolisi per formare una sostanza cristallina con una molecola d'acqua.
Va notato che i reagenti e le condizioni utilizzati nel processo di sintesi diCiclofosfamide monoidrata in polvereÈ necessario essere strettamente controllati per garantire la purezza e la resa del prodotto. Inoltre, durante il processo di sintesi, sono necessarie più fasi di cristallizzazione e purificazione per ottenere alti - purezza ciclofosfamide monoidrata.
Per riassumere, la sintesi della ciclofosfamide monoidrata include l'introduzione dell'anello di oxazolo, la reazione di amidazione, la reazione di idratazione e altri passi impegnati. Attraverso questi passaggi, la sostanza iniziale può essere convertita nel prodotto target, con conseguente ciclofosfamide monoidrata. Tuttavia, a causa della complessità del metodo di sintesi, il processo di sintetizzazione della ciclofosfamide monoidrata richiede un forte controllo delle condizioni di reazione e del processo di purificazione per garantire la qualità e la purezza del prodotto.
Punto di fusione:
Il punto di fusione della ciclofosfamide monoidrato è di circa 48-52 gradi Celsius. Ciò significa che all'interno di questo intervallo di temperatura passerà da solido a liquido.
Peso molecolare:
Il peso molecolare della ciclofosfamide monoidrato è di circa 279,1 g/mol. Il peso molecolare si riferisce alla massa totale degli atomi in una molecola.
Densità:
La densità della ciclofosfamide monoidrato è di circa 1,27 g/cm ³. Questo valore rappresenta la massa per unità di volume.
Indice di rifrazione:
L'indice di rifrazione della ciclofosfamide monoidrato è 1,572. L'indice di rifrazione è una misura del grado in cui la luce si discosta quando si passa attraverso un'interfaccia materiale.
Valore del pH:
Il valore del pH di una soluzione monoidrata di ciclofosfamide è generalmente nell'intervallo neutro (circa 7), ma dipende dalla concentrazione della soluzione e delle condizioni di preparazione.
Natura:
La ciclofosfamide monoidrata è un composto elettrofilo che può essere idrolizzato a 4 - idrossi ciclofosfamide e malondialdeide. È un composto instabile che viene metabolizzato nel corpo e convertito nella sua forma attiva, esercitando così l'attività antitumorale.
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