Polvere di camptotecina CAS 7689-03-4

Polvere di camptotecinaè una sorta di farmaco antitumorale vegetale con formula chimica di C20H16N2O4 e cristallo di ago giallo chiaro. Insolubile in acqua, solubile in cloroformio, metanolo ed etanolo. La sua soluzione mostra una fluorescenza viola-blu sotto la lampada a raggi ultravioletti. È facile da deteriorare se esposto alla luce e leggermente igroscopico. Mostra una fluorescenza giallo-verde quando esposto all'acido solforico concentrato. Viene diluito con acqua distillata per produrre una fluorescenza giallo-verde, che è alcalina. Reagisce con lo ioduro di bismuto di potassio per formare la precipitazione del sale complesso rosso arancio-. Si estrae dalle radici di Camptotheca acuminata o polvere di frutta con solvente organico. A causa della sua elevata tossicità, deve essere estratto con attenzione e ha attività anti-tumorale. 10-l'idrossicamptotecina è meno tossica nel trattamento del cancro intestinale, del cancro del retto, del cancro gastrico e della leucemia.

Viene estratto dalla camptotheca acuminata distribuita nella Cina centro-meridionale e sud-occidentale. Nel 1976, il chimico cinese Gao Yisheng e altri sintetizzarono con successo la camptotecina racemica. La camptotecina (CPT) ha un buon effetto sul cancro gastrointestinale e sulla testa e sul collo, ma ha effetti collaterali su alcuni pazienti. L'attività antitumorale della 10-idrossicamptotecina è superiore a quella della camptotecina e ha anche un evidente effetto curativo sul cancro al fegato e sul cancro della testa e del collo con minori effetti collaterali.

Polvere di camptotecina(CPT) è un alcaloide chinolinico estratto dall'unica pianta cinese Camptotheca acuminata della famiglia Gongtong. La sua formula molecolare è C20H16N2O4 e si presenta come cristalli aghiformi di colore giallo chiaro. Sin dal suo primo isolamento e scoperta nel 1966, gli scienziati hanno rivelato le sue molteplici attività biologiche come anti-tumorale, antivirale e antinfiammatoria-attraverso una ricerca approfondita sulla sua struttura chimica e sui meccanismi farmacologici.

Utilizzo principale: farmaco fondamentale per la terapia anti-tumorale

 

L'applicazione principale di questo farmaco è focalizzata sul trattamento dei tumori maligni. Inibisce specificamente la DNA topoisomerasi I (Topo I), blocca il collegamento chiave della proliferazione delle cellule tumorali e diventa un farmaco antitumorale specifico per la fase S-del ciclo cellulare.
1. Tumori del tratto digerente: protocolli classici per il cancro gastrico e il cancro del colon-retto
Ha un effetto terapeutico significativo sul cancro gastrico e può alleviare rapidamente i sintomi, ma il periodo di sollievo è relativamente breve (in media 2-3 mesi). L'iniezione endovenosa o l'infusione arteriosa sono comunemente utilizzate nella pratica clinica, ad esempio, nei pazienti con cancro gastrico, 4-6 mg vengono iniettati per via endovenosa al giorno, sciolti in soluzione salina fisiologica e spinti lentamente. Per il cancro del colon-retto, l'intubazione attraverso l'arteria mesenterica inferiore e l'iniezione arteriosa giornaliera di 6-8 mg di idrossicamptotecina, combinata con 5-fluorouracile (5-FU), possono migliorare significativamente il tasso di controllo locale.

 

La ricerca ha dimostrato che la combinazione di camptotecina, oxaliplatino e capecitabina può prolungare la sopravvivenza mediana dei pazienti con cancro gastrico avanzato a 12,3 mesi.

2. Tumori della testa e del collo e cancro del fegato: importanti vantaggi del trattamento locale
I pazienti affetti da cancro epiteliale della testa e del collo possono essere trattati con iniezione endovenosa di camptotecina (4-6 mg al giorno) o infusione arteriosa locale (10 mg al giorno). Nel trattamento del cancro al fegato, l'infusione arteriosa epatica di camptotecina (4 mg/giorno) combinata con la terapia con ipertermia ad alta frequenza può aumentare il tasso di contrazione del tumore al 45%. 10 L'idrossicamptotecina, come derivato della camptotecina, ha un tasso di remissione oggettiva del 32% per il cancro al fegato e ha effetti collaterali di soppressione del midollo osseo più lievi.
3. Tumori dell'apparato ematologico: esplorazione e applicazione della leucemia e del linfoma

 

Ha alcuni effetti terapeutici sulla leucemia linfoblastica acuta (LLA) e sulla leucemia mieloide cronica (LMC). I pazienti adulti ricevono un'infusione endovenosa di 6-8 mg al giorno in base alla superficie corporea, con somministrazione continua per 30 giorni come ciclo di trattamento. Studi preclinici hanno dimostrato che la camptotecina può indurre apoptosi nella linea cellulare leucemica K562 e il suo meccanismo è correlato all'attivazione di Caspasi-3 e alla sovraregolazione del rapporto Bax/Bcl-2.

4. Altri tumori solidi: trattamento integrativo del cancro della vescica e del cancro del polmone
Nel trattamento del cancro della vescica, l'infusione intravescicale di camptotecina (30-40 mg disciolti in 50 ml di soluzione fisiologica) combinata con la diatermia ad alta frequenza può aumentare il tasso di remissione completa fino al 60%. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con una terapia combinata di camptotecina e cisplatino hanno ottenuto un tasso di risposta obiettiva del 41% e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,2 mesi.

Meccanismo d'azione: intervento multi-bersaglio per la sopravvivenza delle cellule tumorali

 

L'attività anti-tumorale della camptotecina ha origine dalla sua specifica inibizione della DNA topoisomerasi I, e il suo meccanismo d'azione presenta una caratteristica multi-livello e multi link:
1. Frammentazione del DNA e blocco della replicazione
Polvere di camptotecinasi lega al complesso scindibile del DNA Topo I-, stabilizzando la struttura del complesso e prevenendo la riconnessione dopo la rottura del singolo filamento del DNA. Il continuo accumulo di danni al DNA innesca l'attivazione dei punti di controllo del ciclo cellulare, causando l'arresto delle cellule della fase S alla giunzione della fase G2/M, portando infine all'apoptosi.

 

2. Effetto anti angiogenico
Può sottoregolare l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e inibire la formazione luminale delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Esperimenti su animali hanno dimostrato che il trattamento con camptotecina può ridurre la densità microvascolare del tessuto tumorale del 55% e diminuire l’apporto di nutrienti al tumore.

3. Effetto regolatore immunitario
Aumentando l'espressione delle molecole costimolatorie (CD80/CD86) sulla superficie delle cellule dendritiche, la loro capacità di presentazione dell'antigene viene migliorata. Studi preclinici hanno confermato che la combinazione di camptotecina e inibitori di PD-1 può aumentare significativamente la percentuale di linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) nei modelli murini.

Applicazione clinica: forme di dosaggio innovative e scoperte nella terapia di combinazione

 

In risposta al problema della scarsa solubilità in acqua e della forte tossicità della camptotecina, gli scienziati hanno sviluppato una serie di derivati ​​attraverso modifiche strutturali ed esplorato vari metodi di somministrazione:
1. Traduzione clinica dei derivati ​​idrosolubili-
Irinotecan: introducendo gruppi cicloesilpiperidinici, il suo metabolita attivo SN-38 ha un'attività anti-cancro 1000 volte superiore a quella della camptotecina. La FDA lo ha approvato come trattamento di prima linea per il cancro del colon-retto metastatico e la combinazione di 5-FU/calcio folinato può prolungare la sopravvivenza mediana dei pazienti a 20,5 mesi.
Topotecan: l'introduzione di gruppi idrossilici nell'anello E della camptotecina aumenta la sua solubilità in acqua di 100 volte. Approvato per il trattamento di seconda-linea del cancro ovarico e del cancro polmonare a piccole cellule, con tassi di risposta obiettiva rispettivamente del 17% e del 22%.

 

2. Trattamento preciso con l'amministrazione locale
Perfusione vescicale: la perfusione intravescicale con camptotecina combinata con la terapia elettrochimica può migliorare il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni del cancro superficiale della vescica fino al 78%.
Preparazione dell'unguento: un unguento con camptotecina allo 0,05% viene utilizzato per il trattamento della psoriasi volgare. Dopo 8 settimane di trattamento, l'indice della superficie cutanea (PASI) diminuisce del 65% e il suo meccanismo è legato all'inibizione della proliferazione dei cheratinociti e all'induzione della differenziazione.
3. Effetto sinergico della terapia di combinazione
Uso combinato con farmaci anti angiogenici: la camptotecina combinata con bevacizumab nel trattamento del cancro colorettale metastatico può estendere la sopravvivenza libera da progressione da 5,8 mesi a 9,2 mesi.
Uso combinato con inibitori del checkpoint immunitario: Irinotecan combinato con nivolumab per il trattamento del cancro colorettale stabile ai microsatelliti (MSS) ha ottenuto un tasso di risposta obiettiva del 34%, significativamente superiore rispetto al gruppo in monoterapia.

Potenziale espansione: dall'antitumorale all'esplorazione di applicazioni multicampo

 

Oltre al campo anti-tumorale, l'attività biologica della camptotecina ha mostrato potenziali applicazioni in aspetti antivirali, ant-infiammatori, neuroprotettivi e altri aspetti:
1. Terapia antivirale: inibisce la replicazione dell'HIV e dell'HPV
Interferendo con l'attività dell'integrasi dell'HIV, blocca l'integrazione del DNA virale nel genoma dell'ospite. Studi preclinici hanno dimostrato che può inibire la replicazione dell'HIV-1, con una metà della concentrazione inibitoria massima (IC ₅₀) di 0,1 μ M. Per l'infezione da HPV, la camptotecina può sottoregolare l'espressione dell'oncogene E6/E7 e indurre la senescenza nella linea cellulare del cancro cervicale SiHa.

 

2. Antiinfiammatoria e regolazione immunitaria: psoriasi e artrite reumatoide
La camptotecina inibisce l'attivazione della via NF - κ B e riduce il rilascio di fattori pro-infiammatori come TNF - e IL-6. Nei modelli di psoriasi, l’applicazione locale di camptotecina può ridurre del 70% l’espressione di IL-17A nelle lesioni cutanee. I pazienti con artrite reumatoide trattati con derivati ​​della camptotecina hanno mostrato una diminuzione del 45% dell'indice di gonfiore articolare.
3. Neuroprotezione: morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson
Può penetrare la barriera emato-encefalica, attivare il percorso Nrf2/ARE, aumentare i livelli di glutatione (GSH) e ridurre l'apoptosi neuronale indotta da A - ₁₋₄₂ -. Nei modelli di malattia di Parkinson, il pre-trattamento con camptotecina può aumentare del 40% il tasso di sopravvivenza dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra.

Polvere di camptotecina, un alcaloide chinolinico citotossico, può inibire la DNA topoisomerasi (TOPO I). Farmaci anti-cancro scoperti da ME Wall e MC Wani nel 1966 attraverso uno screening sistematico di sostanze naturali.

La camptotecina è stata isolata dalla corteccia e dai rami della camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, albero della felicità) prodotta in Cina, ed è stata utilizzata come trattamento della medicina tradizionale cinese per il cancro in fase iniziale. La camptotecina ha significative proprietà antitumorali, bassa solubilità ed elevate caratteristiche di reazioni avverse ai farmaci negli studi clinici preliminari. I chimici farmaceutici hanno quindi sviluppato una varietà di camptotecina sintetica e vari derivati ​​basati su queste caratteristiche per aumentare gli effetti positivi. Attualmente sono stati approvati due analoghi della camptotecina e della chemioterapia per il cancro, come topotecan e irinotecan.

Sintesi della camptotecina: È un alcaloide estratto dalla radice, dalla buccia e dal frutto della Camptotheca acuminata, pianta del genere Eclipta della famiglia Davidia. Può anche essere sintetizzato. La polvere grezza di Camptotheca acuminata è stata immersa in 10 volte di etanolo all'80% per 24 ore, il percolato è stato raccolto e l'etanolo è stato concentrato a pressione ridotta. Dalla soluzione concentrata bisogna ancora prelevare la soluzione limpida, che viene estratta con cloroformio. La soluzione estratta viene distillata per recuperare il cloroformio a secco, quindi viene aggiunta la soluzione di metanolo. Dopo il raffreddamento e il filtraggio, il panello di filtrazione è costituito da camptotecina grezza. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato con solvente misto metanolo-cloroformio per ottenere camptotecina. Per la droga grezza Camptotheca acuminata, la resa totale è dello 0,03-0,04%.

La camptotecina è un alcaloide estratto dai semi o dalla corteccia della radice della Camptotheca acuminata, una pianta decidua della famiglia della Davidia involucrata. Può distruggere direttamente la struttura del DNA e il legame del DNA e rendere il DNA vulnerabile all'attacco dell'endonucleasi, inibendo la DNA polimerasi e influenzando la replicazione del DNA. È principalmente sensibile alle cellule proliferanti. È un farmaco specifico del ciclo cellulare-, che agisce sulla fase S e ha un leggero effetto letale sulle cellule della fase G1, G2 e M. Ha un effetto inibitorio su una varietà di tumori animali e non presenta resistenza crociata-con i comuni farmaci anti-tumorali. Se combinato con la monoammina glicirrizinato, può ridurre la tossicità senza ridurre l’efficacia. Il meccanismo del trattamento esterno della psoriasi è quello di inibire la mitosi dei cheratinociti in rapida divisione, rendere più sottile lo strato di cellule spinose iperplastiche, scomparire la cheratinizzazione incompleta e riprendere a formarsi lo strato granulare.

Dopo l'iniezione endovenosa, la maggior parte dei farmaci viene combinata con le proteine ​​plasmatiche e l'emivita-nel plasma, nei reni e nel fegato è di 30 minuti. Il contenuto di gastrointestinale, midollo osseo e reni è il più alto. Questo prodotto viene escreto lentamente, principalmente attraverso l'urina nella sua forma originale, e può essere escreto nel 17% in 48 ore. Viene utilizzato principalmente per il cancro gastrico, il cancro del colon, il cancro del retto, il cancro della testa e del collo e il cancro della vescica, ecc.

La camptotecina (CPT) è un alcaloide citotossico pirrolico chinolinico e uno dei farmaci antitumorali naturali più studiati oltre al paclitaxel. Esiste principalmente nel frutto o nella corteccia della radice della pianta cinese unica camptotecina della famiglia Gongtong.

1. Perché la polvere cambia colore e si separa dopo essere stata lasciata riposare?
La polvere di psoraleni è soggetta a degradazione fotochimica e lenta ossidazione in condizioni di luce o umidità, formando impurità colorate come strutture di chinone, che fanno diventare il colore giallo o addirittura marrone. La stratificazione potrebbe essere dovuta all'assorbimento e all'agglomerazione locale dell'umidità, suggerendo che i componenti attivi sono diventati instabili.
2. Perché viene enfatizzato il concetto di "anti-statico" durante la pesatura in laboratorio?
La polvere di camptotecina è estremamente leggera e secca e tende a generare elettricità statica, che può causare galleggiamento, aderire agli strumenti di pesatura e causare perdite e-contaminazioni incrociate. Un rischio più nascosto è che l’elettricità statica possa innescare temperature elevate a livello locale, accelerando il degrado di questo composto termicamente sensibile.
3. La soluzione madre può essere preparata direttamente utilizzando DMSO e conservata per un lungo periodo?
Non è fattibile. Sebbene il dimetilsolfossido (DMSO), in quanto solvente forte, possa dissolvere la camptotecina, accelera la conversione della sua forma ad anello aperto-(forma attiva) nella forma inefficace di acido carbossilico chiuso-, soprattutto durante la conservazione. Si consiglia di utilizzare un sistema tampone specifico (come una soluzione alcolica contenente una piccola quantità di base diluita) per la preparazione e l'uso immediati.
4. La tossicità verso gli organismi acquatici viene spesso trascurata?
La camptotecina è un potente inibitore della topoisomerasi I. Anche una quantità molto piccola può interferire con la replicazione del DNA degli organismi acquatici. Se i rifiuti sperimentali vengono lavati direttamente, potrebbero causare effetti di tossicità genetica nascosti e a lungo termine sull'ecosistema acquatico locale e devono essere trattati come rifiuti sanitari ad alto rischio.

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