Polvere di cabergolina, noto anche come Dostinex (R), è una sostanza polverosa di colore da bianco a biancastro. Il punto di fusione è compreso tra 102 e 104 gradi. È anche un agonista dei recettori della dopamina con caratteristiche forti, durature e selettive. Ha un'elevata affinità per i recettori della dopamina D2 e agisce stimolando i recettori della dopamina D2, inibendo così la secrezione di prolattina da parte della ghiandola pituitaria anteriore e riducendo i livelli di prolattina nel sangue. Viene utilizzato principalmente per trattare i disturbi legati all'iperprolattinemia e per gestire i sintomi della sindrome di Parkinson. Può essere utilizzato come monoterapia per la gestione precoce dei sintomi o come farmaco adiuvante per il trattamento con levodopa nelle fasi avanzate della malattia.
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Formula chimica |
C26H37N5O2 |
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Messa esatta |
451.29 |
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Peso Molecolare |
451.62 |
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m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
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Analisi elementare |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
È insolubile in acqua, solubile in etanolo o cloroformio e ha igroscopicità. Dovrebbe essere conservato a 2-8 gradi per evitare il contatto con forti ossidanti, basi forti, forti agenti riducenti e acidi forti che potrebbero causarne il deterioramento.
La cabergolina è un derivato degli alcaloidi dell'ergot, che agisce come un agonista dei recettori della dopamina a lunga durata d'azione. Il suo meccanismo d'azione principale è quello di eccitare selettivamente i recettori della dopamina D2, inibire la secrezione di prolattina nella ghiandola pituitaria anteriore e avere un debole effetto eccitatorio sui recettori D1.
Campo medico umano: terapia multi-bersaglio dal sistema endocrino a quello nervoso
1. Iperprolattinemia e malattie correlate
Indicazioni fondamentali:
Polvere di cabergolinaè il farmaco preferito per il trattamento dell'iperprolattinemia, soprattutto per i pazienti con prolattinoma ipofisario. Riduce significativamente i livelli sierici di prolattina stimolando continuamente i recettori D2, inibendo la secrezione di prolattina fino a due settimane. I dati clinici mostrano che il trattamento può ripristinare i normali livelli di prolattina nell'83% dei pazienti e ripristinare i cicli di ovulazione nel 72%, il che è molto meglio del farmaco tradizionale bromocriptina (52% e 58%). Nei pazienti affetti da prolattinoma, la cabergolina non solo controlla la secrezione ormonale, ma riduce anche il volume del tumore e la pressione sui tessuti circostanti.
Sollievo dai sintomi e recupero della funzione riproduttiva:
L’iperprolattinemia porta spesso a disturbi mestruali, amenorrea, galattorrea e infertilità nelle donne, mentre gli uomini sperimentano diminuzione della libido, sviluppo del seno e infertilità. Riducendo i livelli di prolattina, è possibile alleviare efficacemente sintomi come tensione mammaria e galattorrea e ripristinare il ciclo mestruale e la funzione riproduttiva. Ad esempio, nello studio condotto presso il Primo Ospedale della città di Shijiazhuang, la diminuzione dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con cabergolina a 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento è stata significativamente superiore a quella dei pazienti trattati con bromocriptina, e il tasso di successo della gravidanza è stato più elevato.
Gestione della salute a lungo termine:
L’iperprolattinemia a lungo termine può inibire la secrezione ormonale e portare all’osteoporosi. La regolazione dei livelli ormonali può aiutare a prevenire l'osteoporosi e migliorare la prognosi a lungo termine dei pazienti. Durante il periodo di trattamento è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di prolattina e dei cambiamenti negli adenomi ipofisari, solitamente con esami di imaging condotti ogni 2-3 anni. I pazienti asintomatici possono avere intervalli di follow-up prolungati.
2. Malattia di Parkinson e disturbi del movimento
Terapia farmacologica singola e terapia di combinazione:
Utilizzato per il trattamento della malattia di Parkinson, può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con levodopa. Migliora l'effetto dopaminergico del sistema nervoso centrale, riduce il dosaggio e la fluttuazione della levodopa (come il "fenomeno di fine dose" e lo stato "on/off").
La ricerca ha dimostrato che il trattamento combinato con levodopa può ridurre significativamente la richiesta di levodopa del 18%, prolungare il tempo di "attivazione" e migliorare la capacità di vita quotidiana dei pazienti e i punteggi di esercizio.
Intervento precoce e trattamento avanzato:
Alcuni neurologi lo usano per il trattamento precoce del morbo di Parkinson per ritardare l'uso della levodopa.
Altri lo usano come alternativa quando la levodopa diventa inefficace o intollerante. Le sue proprietà di lunga-duratura (emivita-di circa 6 ore) e le basse-dosi richieste (di solito due volte a settimana) migliorano la compliance del paziente, rendendolo particolarmente adatto ai pazienti anziani.
Miglioramento dei sintomi motori:
Può alleviare i sintomi principali della malattia di Parkinson, come tremori, rigidità e bradicinesia. Migliora la funzione della via nigrostriatale e migliora il controllo motorio stimolando i recettori della dopamina.
Le osservazioni cliniche hanno dimostrato che la flessibilità dell'esercizio dei pazienti è significativamente migliorata dopo la somministrazione dei farmaci e le loro capacità di vita quotidiana (come vestirsi e mangiare) sono migliorate.
3. Trattamento adiuvante del cancro al seno
Potenziale meccanismo d’azione:
L'attivazione dipolvere di cabergolinasul recettore della dopamina può inibire la crescita di alcune cellule del cancro al seno e promuoverne l’apoptosi. Sebbene al momento le prove non siano sufficienti, l'applicazione sperimentale mostra che ha un certo effetto su alcuni pazienti con cancro al seno positivo ai recettori ormonali, che potrebbe svolgere un ruolo regolando le vie del segnale correlate alla prolattina.
Stato attuale della domanda clinica:
Nel trattamento del cancro al seno, è ancora in fase esplorativa e le indicazioni dovrebbero essere strettamente controllate. Solitamente utilizzato per la terapia adiuvante, deve essere combinato con altre terapie (come chirurgia, chemioterapia) sotto la guida di medici professionisti e attentamente monitorato per verificarne l'efficacia e le reazioni avverse.
4. Altri potenziali usi
Ritorno del latte e inibizione della lattazione
Può essere utilizzato per la restituzione del latte, ma non raccomandato per l'uso di routine per inibire la lattazione fisiologica. Riduce la produzione di latte inibendo la secrezione di prolattina, ma è necessario prestare attenzione al controllo del dosaggio (di solito non più di 1 mg per dose) per evitare un'eccessiva inibizione che porta ad atrofia mammaria o squilibrio ormonale.
Regolazione mentale e neurale
Alcuni studi suggeriscono che possa avere un effetto terapeutico coadiuvante su disturbi mentali e neurologici come nevrastenia e disturbi d'ansia, ma il suo meccanismo non è ancora chiaro e necessita di ulteriori verifiche. Allo stato attuale, le applicazioni cliniche sono ancora principalmente focalizzate sulle malattie endocrine e neurologiche.
Medicina animale: gestione riproduttiva e interruzione della gravidanza
1. Gestione dell'allevamento canino
Induzione/sincronizzazione dell'estro:
Può essere utilizzato per indurre e sincronizzare l'estro nei cani, promuovendo lo sviluppo follicolare e l'ovulazione regolando la funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. L'uso tipico è la somministrazione orale di 5 μ g/kg una volta al giorno per 4-25 giorni, che può migliorare significativamente il tasso di estro e facilitare l'allevamento centralizzato.
Terapia della pseudogravidanza:
Per i cani con falsa gravidanza, l'inibizione della secrezione di prolattina può alleviare il gonfiore del seno, l'allattamento e le anomalie comportamentali come la nidificazione e la protezione della prole. L'utilizzo è la somministrazione orale di 5 μ g/kg una volta al giorno per 5-10 giorni consecutivi. Per i sintomi gravi, l'iniezione sottocutanea può essere somministrata in combinazione con altri farmaci.
2. Interruzione della gravidanza e aborto
Aborto di cane e gatto
Può essere utilizzato come farmaco abortivo per cani o gatti, inibendo la funzione del corpo luteo e promuovendo l'arresto embrionale. Dopo 30 giorni dall'accoppiamento, la somministrazione orale di 5 μ g/kg, una volta ogni 24 ore, in combinazione con clopidogrel (5 μ g/kg, iniezione sottocutanea, una volta ogni 48 ore) può migliorare il tasso di successo dell'aborto spontaneo.
Soppressione dell'allattamento postpartum
Uso postpartum dipolvere di cabergolinapuò inibire la secrezione mammaria, ma è necessario un attento monitoraggio delle variazioni della pressione sanguigna per evitare il rischio di ipotensione. Si consiglia di assumere i farmaci almeno 4 ore dopo il parto e dopo che i parametri vitali siano stabili. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alle esigenze individuali.
Guida ai farmaci
Quando si assumono farmaci, è necessario seguire i consigli e le indicazioni del medico, controllare rigorosamente il dosaggio e il corso del trattamento. Per popolazioni specifiche, come donne incinte, donne che allattano e bambini, è necessario prestare cautela durante l'utilizzo e seguire le linee guida relative ai farmaci.
Conservazione dei farmaci
Conservare in un ambiente a temperatura adeguata, si consiglia di conservare a una temperatura compresa tra 20 gradi e 25 gradi per evitare di esporre il farmaco a temperature troppo alte o troppo basse, che potrebbero ridurne la stabilità e l'efficacia.
Interazioni farmacologiche
Gli antagonisti della dopamina come la metoclopramide o la fenotiazina possono ridurre la loro efficacia e dovrebbero essere evitati per l'uso simultaneo. Hanno anche un effetto di abbassamento della pressione sanguigna, ma se usati insieme ad altri farmaci antipertensivi, possono portare ad un effetto additivo nell’abbassamento della pressione sanguigna.
Necessità di trattamento del Parkinson
Con il progresso della tecnologia diagnostica per il prolattinoma, la domanda di farmaci in grado di controllare efficacemente i livelli di prolattina continuerà ad aumentare. Essendo un farmaco efficace nel trattamento del prolattinoma, anche la sua domanda di mercato crescerà di conseguenza.
Necessità di trattamento per il prolattinoma
La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa cronica per la quale attualmente non esiste una cura. Può migliorare la funzione motoria e la qualità della vita dei pazienti affetti da morbo di Parkinson stimolando i recettori della dopamina, quindi le sue prospettive di mercato sono ampie.
Altre indicazioni e requisiti
Oltre al prolattinoma e al morbo di Parkinson, è allo studio anche per il trattamento di altre malattie come l'infertilità e le lesioni al seno. Queste nuove indicazioni amplieranno ulteriormente lo spazio di mercato.
I processi sintetici prevalenti perpolvere di cabergolinasono divisi in percorsi di laboratorio classici e percorsi industriali migliorati, entrambi incentrati sulla modifica dell'impalcatura ergolina, sulla costruzione di catene laterali e sulla trasformazione precisa di gruppi funzionali.
Itinerario sintetico classico
La via sintetica classica utilizza il metil 6-nordiidrolizzato come materiale di partenza. Caratterizzato da procedure semplici, è adatto per la preparazione di laboratorio su piccola scala.
Il primo passaggio prevede la N-alchilazione nella posizione 6-: il propargil bromuro subisce una sostituzione nucleofila nell'ammina secondaria in posizione 6 dello scaffold dell'ergolina per produrre l'intermedio metil 6-propargillergolinato. Per prevenire la degradazione dell'anello indolico, come catalizzatore di idrogenazione viene adottato Pd/C con la chinolina che agisce come inibitore del catalizzatore. In condizioni blande, l'alchino viene ridotto selettivamente per fornire l'intermedio chiave 6-allile sostituito, evitando reazioni collaterali derivanti dall'eccessiva riduzione del doppio legame.
Successivamente si effettua la transamidazione. L'intermedio reagisce con la N,N-dimetil-1,3-propandiammina in condizioni anidri e inerti per formare l'intermedio ammidico centrale N-[3-(dimetilammino)propil]-6-alllergolina-8 -carbossammide. Infine, la reazione di addizione tra questo intermedio e l'isocianato di etile costruisce la caratteristica porzione acilurea asimmetrica della molecola.
La cabergolina grezza si ottiene dopo semplice isolamento. Questo percorso presenta evidenti inconvenienti: l'isocianato di etile presenta un'elevata tossicità e la scarsa selettività della reazione porta facilmente a isomeri chirali e impurità bis-acilurea, ponendo grandi difficoltà di separazione. Pertanto, non riesce a soddisfare i requisiti della produzione industriale.
Percorso sintetico industriale migliorato
Per risolvere le carenze del percorso classico, l'approccio industriale dominante sostituisce la procedura con isocianato con un metodo a due passaggi con fenilcloroformiato-etilammina, migliorando sostanzialmente la sicurezza del processo e la selettività per la produzione su scala-aumentata. Utilizzando il suddetto intermedio ammidico come substrato, il processo fa prima reagire il substrato con fenil cloroformiato in un sistema debolmente alcalino a bassa- temperatura per formare un intermedio fenil carbammato altamente attivo, che ottiene l'attivazione mirata del sito amminico designato.
L'amminolisi a bassa-temperatura con etilammina costruisce quindi direzionalmente la struttura asimmetrica dell'acilurea, sopprimendo efficacemente l'epimerizzazione dell'impalcatura madre indotta dalle temperature elevate.
I processi di produzione-di fascia alta incorporano una sequenza di protezione-deprotezione Boc. L'azoto reattivo sull'anello indolico viene prima protetto con tert-butossicarbonile per bloccare reazioni collaterali indesiderate.
Una volta completata la costruzione dell'acilurea, viene utilizzato acido cloridrico diluito per rimuovere il gruppo protettivo a bassa temperatura. Questa strategia riduce notevolmente la formazione di impurità e migliora la purezza ottica del prodotto. L'unico svantaggio è l'aggiunta di due fasi di reazione, che abbassa moderatamente la resa complessiva; sono necessari parametri di reazione ottimizzati per trovare un equilibrio tra purezza e resa.
Controllo delle principali sfide del processo sintetico
La preservazione della configurazione chirale rappresenta la sfida principale. Il centro chirale nella posizione 8 dell'ergolina ha una bassa stabilità ed è incline all'epimerizzazione.
Di conseguenza, tutte le reazioni richiedono un rigoroso controllo della temperatura, esclusione della luce e solventi inerti anidri, con monitoraggio HPLC continuo dei livelli di isomeri durante tutto il processo.
Nel frattempo, la catena laterale 6-allile è sensibile agli acidi forti e agli ambienti fortemente ossidanti, che possono innescare la migrazione e l'isomerizzazione del doppio legame.
La pressione dell'idrogeno e il carico del catalizzatore nell'idrogenazione devono essere regolati con precisione. Inoltre, all'interno della molecola esistono più atomi di azoto reattivi. Il controllo dei rapporti di alimentazione e l'adozione di una strategia di attivazione sequenziale consente una reazione preferenziale nel sito target e inibisce la generazione di sottoprodotti.
Purificazione del prodotto e riepilogo del processo
Al termine della reazione, il prodotto grezzo viene acquisito tramite lavaggio con acqua, estrazione della salamoia e concentrazione della fase organica. La cromatografia su colonna di gel di silice viene utilizzata per la purificazione in laboratorio, mentre la produzione industriale adotta la cristallizzazione con toluene-n-eptano anti-solvente.
Cicli multipli di ricristallizzazione forniscono un ingrediente farmaceutico attivo (API) di elevata-purezza. In sintesi, il percorso classico presenta un funzionamento semplice ma soffre di abbondanti impurità e scarsa sicurezza ed è applicabile solo a prove su scala di laboratorio-.
Il metodo ottimizzato in due-fasi funziona in condizioni blande con elevata selettività e rappresenta attualmente la tecnologia industriale dominante. Il processo ottimizzato aumentato del-gruppo-protezione consente la produzione di prodotti di purezza-altissima-per soddisfare le esigenze di produzione farmaceutica di fascia alta-.
Proprietà fisico-chimiche
La cabergolina è una polvere cristallina di colore da bianco a-biancastro a temperatura ambiente. È praticamente insolubile in acqua, mentre è facilmente solubile in solventi organici come etanolo e diclorometano. La molecola contiene più centri chirali e mostra isomeria ottica; la forma farmaceutica corrisponde ad un singolo enantiomero. È sensibile alla luce e all'ossigeno, pertanto è necessaria la conservazione in condizioni a prova di luce-e sigillate ermeticamente. Possiede un intervallo di fusione stabile e la sua forma cristallina influisce direttamente sulle prestazioni di dissoluzione delle formulazioni farmaceutiche.
Caratteristiche farmacologiche
Questo prodotto è un agonista selettivo dei recettori D₂ della dopamina a lunga durata d'azione- con un'affinità trascurabile per i recettori D₁. Presenta un'emivita prolungata-e una singola dose esercita effetti terapeutici che durano diversi giorni inibendo persistentemente la secrezione di prolattina ipofisaria. L'assorbimento orale è favorevole, ma si verifica un significativo metabolismo di primo-passaggio, che porta a variabilità interindividuale nella biodisponibilità.
Profilo di stabilità e compatibilità
La stabilità ottimale si ottiene in condizioni di pH neutro. L'idrolisi del legame dell'acilurea e l'epimerizzazione nel centro chirale C-8 avvengono facilmente in condizioni fortemente acide o fortemente alcaline. Dovrebbe essere evitata la coesistenza con agenti ossidanti forti. È comunemente formulato sotto forma di compresse per prevenire la conservazione prolungata in soluzioni acquose. Il metabolismo epatico costituisce la via di eliminazione primaria e solo una piccola frazione del farmaco originario viene escreta attraverso le urine. È necessario un aggiustamento della dose con cautela nei pazienti con compromissione epatica.
Domande frequenti
A cosa serve il farmaco cabergolina?
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Viene utilizzata la cabergolinaper trattare diversi tipi di problemi medici che si verificano quando viene prodotta una quantità eccessiva dell’ormone prolattina. Può essere usato per trattare alcuni problemi mestruali, problemi di fertilità negli uomini e nelle donne e prolattinomi ipofisari (tumori della ghiandola pituitaria).
Quando è il momento migliore per assumere la cabergolina?
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La cabergolina è un farmaco ad azione prolungata-, solitamente assuntouna o due volte alla settimana. La cabergolina può provocare vertigini o causare nausea o mal di testa. Gli effetti collaterali-potrebbero essere ridotti se si assume la cabergolina con il cibo o come ultima cosa la sera prima di andare a letto.
Qual è il meccanismo d'azione della cabergolina?
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La cabergolina è un agonista dei recettori della dopamina a lunga azione- con un'elevata affinità per i recettori D2. I risultati di studi in vitro dimostrano che la cabergolinaesercita un effetto inibitorio diretto sulla secrezione di prolattina da parte dei lattotrofi ipofisari di ratto. La cabergolina ha ridotto i livelli sierici di prolattina nei ratti reserpinizzati.
Cosa fa la cabergolina per la fertilità?
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Poiché l’iperprolattinemia è una causa significativa di infertilità nelle donne, la cabergolina e altri agonisti della dopamina vengono spesso prescritti perridurre i livelli di prolattina e ripristinare le mestruazioni normali. Di solito vengono interrotti poco dopo che la paziente rimane incinta.
Etichetta sexy: cabergolina in polvere cas 81409-90-7, fornitori, produttori, fabbrica, commercio all'ingrosso, acquisto, prezzo, sfuso, in vendita