5-Azacytidine, noto anche come azacitidina, è un analogo della citidina sintetizzato artificialmente con una struttura chimica simile alla citidina naturale, ma con una maggiore attività biologica. La formula chimica è C8H12N4O5, CAS 320-67-2, con un peso molecolare di 244,21. Di solito una polvere cristallina bianca o quasi bianca, inodore e insipido. La sua solubilità è inferiore in acqua, ma più alta nei solventi organici come etanolo e metanolo. Instabile a condizioni di alta temperatura e umidità, soggetto a decomposizione o deterioramento. Ha più attività biologiche e ampie prospettive di applicazione. Può essere usato come farmaco anticancro, strumento di ricerca epigenetica, modulatore immunitario, farmaco antivirale, agente neuroprotettivo e farmaco anti-invecchiamento. In futuro, con il progresso continuo e lo sviluppo della scienza e della tecnologia, più nuovi usi di 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-uno sarà scoperto e applicato nella produzione pratica, dando contributi al miglioramento della salute umana e della qualità della vita.
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Formula chimica |
C8H12N4O5 |
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Messa esatta |
244 |
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Peso molecolare |
244 |
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m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
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Analisi elementare |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-Azacytidine, noto anche come 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one, è un composto con una vasta gamma di attività biologiche e vari usi.
1. Come farmaco anticancro
È un efficace farmaco anticancro usato principalmente per trattare neoplasie ematologiche come la sindrome mielodisplastica (MDS). Può inibire l'attività della DNA metiltransferasi, ridurre il livello complessivo di metilazione del genoma, attivare i geni soppressori del tumore e inibire la proliferazione e la diffusione delle cellule tumorali. Inoltre, può anche indurre l'apoptosi delle cellule tumorali, migliorare la funzione immunitaria del corpo e migliorare l'efficacia del trattamento.
2. Come strumento di ricerca epigenetica
È un importante strumento di ricerca epigenetica che può essere utilizzato per studiare processi biologici come la regolazione dell'espressione genica, la differenziazione cellulare e lo sviluppo embrionale. Può inibire specificamente l'attività della DNA metiltransferasi, influenzando così lo stato di metilazione del genoma e rivelando il meccanismo di metilazione nei processi biologici.
3. Come modulatore immunitario
Ha anche un effetto regolatorio immunitario, che può migliorare la funzione immunitaria del corpo e migliorare la resistenza alla malattia del corpo. Può attivare cellule immunitarie come i linfociti T e le cellule NK, promuovere la proliferazione e la differenziazione delle cellule immunitarie e migliorare l'effetto di uccisione delle cellule immunitarie. Inoltre, può anche inibire la produzione di fattori immunosoppressivi come IL-10 e TGF-Wait, al fine di alleviare lo stato immunosoppressivo e migliorare la funzione immunitaria del corpo.
4. Come farmaco antivirale
Ha anche effetti antivirali e può inibire la replicazione e la diffusione dei virus. Può interferire con il processo di sintesi e replica del DNA virale, impedendo così la proliferazione e la diffusione del virus. Inoltre, può anche attivare la risposta immunitaria antivirale del corpo e migliorare la capacità antivirale del corpo.
5. Come agente neuroprotettivo
Ha anche effetti neuroprotettivi, che possono ridurre il danno e la morte delle cellule nervose. Può inibire il processo di apoptosi neuronale e necrosi, proteggere i neuroni dagli effetti di fattori di lesione come ischemia, ipossia e infiammazione. Inoltre, può promuovere il processo di rigenerazione e riparazione delle cellule nervose, accelerare il recupero della funzione neurale.
6. Come farmaco anti-invecchiamento
Ha anche effetti anti-invecchiamento e può ritardare il processo di invecchiamento del corpo. Può ridurre il livello complessivo di metilazione del genoma, attivare l'espressione di geni di longevità e geni anti-invecchiamento e migliorare la capacità antiossidante del corpo e il livello metabolico. Inoltre, può promuovere l'autofagia cellulare e i processi di apoptosi, eliminare le cellule di invecchiamento e i materiali di scarto nel corpo e mantenere stabilità ed equilibrio nell'ambiente corporeo.
7. Come strumento di ricerca nel campo della medicina rigenerativa
Ha anche un potenziale valore dell'applicazione nel campo della medicina rigenerativa. Può attivare il potenziale di proliferazione e differenziazione delle cellule staminali, promuovere i processi di rigenerazione e riparazione dei tessuti. Ad esempio, nel trattamento delle malattie cardiovascolari, può indurre la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali miocardiche in cellule miocardiche o cellule endoteliali vascolari per riparare la struttura del tessuto del sito danneggiato; In termini di riparazione delle lesioni nervose, l'attivazione delle cellule staminali neurali può anche promuovere il processo di rigenerazione e riparazione del tessuto nervoso.
Di seguito sono riportati i passaggi dettagliati e le corrispondenti equazioni chimiche di un metodo per preparare 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one o i suoi sali, complessi solventi, idrati o forme polimorfiche:
Passaggio 1: sintetizzare5-Azacytidine
In primo luogo, la 5-azacytosina metilsililata è combinata con il ribosio Duran protetto in presenza di acidi di lewis metallici come cloruro di alluminio, cloruro di ferro, cloruro di zinco, ecc. Di solito è effettuato in termini di solviti organici come il solacetto specifico, il tipo di reazione specifica nel tipo di reazione selezionata leggermente eliminata nel tipo di reazione selezionata in modo selezionato in modo selezionato e si è condotto nel tipo di reazione selezionata in modo selezionato come solare selezionato. di acido di metallo lewis.
L'equazione chimica è la seguente:
(Ch3)3Peccato4 + Rx + r'- x '→ (CH3)3Peccato4 (R, R') + 2X'
Tra questi, (CH3) 3sin4 è 5-azacytosina metilsililato e Rx e R '- X' rappresentano rispettivamente quelli protetti, i due gruppi protettivi di ribosio D-Furan, X 'rappresentano ioni alogeni (come ioni cloruro, ioni di bromini, ecc.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') rappresenta la protetta 54-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one.
Passaggio 2: non protezione
Successivamente, le reazioni di deprotezione vengono eseguite utilizzando acidi o basi appropriati (come acido cloridrico, acido solforico, idrossido di sodio, ecc.) Per convertire 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazina-2 (1H) -1-triazin-2 (1H) -one in 5-azacytidin. Questo passaggio viene solitamente eseguito in solventi organici (come etanolo, metanolo, ecc.) O acqua. Le condizioni di reazione specifiche possono variare leggermente a seconda del tipo di acido o base scelto.
L'equazione chimica è la seguente:
(Ch3)3Peccato4(R, R ') + H2O/OH-→ N4 (R, R ') + (CH3)3SiOH/OH- (ch3)3Si
Tra questi, N4 (R, R ') rappresenta la 5 -Azacytidin e (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI rappresenta i sottoprodotti generati.
Passaggio 3: purificazione
Infine, attraverso appropriati metodi di purificazione come cromatografia, ricristallizzazione, ecc., 4-amino-1- (-d-ribofuranosil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-one è purificato per ottenere 5-zacitidina o i suoi sali, complessi solventi, idrati o forme polimoriche che sono essenzialmente libere da metallo. Il metodo di purificazione specifico può variare leggermente a seconda del solvente e delle condizioni operative selezionate.
L'equazione chimica è la seguente:
N4 (R, R') + H2O/solvente → n4 · H2O/solvente
Tra questi, N4 · H2O/solvente rappresenta il puro 5-azacytidin idrato o il complesso di solvente.
Quanto sopra sono le fasi dettagliate e le corrispondenti equazioni chimiche di un metodo per preparare 5-azacytidin o i suoi sali, solvati, idrati o forme policristalline. Va notato che le condizioni operative e i solventi specifici possono variare a seconda delle condizioni sperimentali effettive. Si raccomanda di condurre una ricerca dettagliata della letteratura e ottimizzare le condizioni sperimentali prima dell'esperimento.
Proprietà fisiche e chimiche
Aspetto e forma
La 5-zacitidina è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con una struttura cristallina definita. La sua purezza di solito deve raggiungere oltre il 98% per soddisfare i requisiti di ricerca e applicazioni cliniche. Alcuni fornitori forniscono prodotti con una purezza anche superiore al 99,79%. Questo composto è stabile allo stato secco, ma deve evitare il congelamento e lo scongelamento ripetuti per prevenire il degrado.
Solubilità e pH
Solubilità:La 5-zacitidina è facilmente solubile in dimetilsolfossido (DMSO), con una solubilità fino a 25 mg/mL; È leggermente solubile in acqua (circa 10 mg/mL) e ha una bassa solubilità nei solventi organici come l'etanolo. Questa caratteristica limita la sua applicazione in alcuni sistemi di solvente, ma può essere migliorata mediante ottimizzazione della formulazione (come l'uso di un solvente misto DMSO/acqua).
Ph:La costante di dissociazione acida prevista (PKA) della sua soluzione acquosa è 13,46, indicando che esiste in forma anionica in condizioni di pH fisiologico (pH 7,4), che può influire sulla sua interazione con macromolecole biologiche.
Proprietà termodinamiche
Punto di fusione e temperatura di decomposizione: l'intervallo di punti di fusione è di 226-232 gradi e la temperatura di decomposizione è vicina al punto di fusione, suggerendo che è soggetta a degradazione ad alte temperature. Pertanto, lo stoccaggio e il trasporto devono essere strettamente controllati a temperature inferiori a -20 gradi.
Punto di ebollizione e pressione di vapore: il punto di ebollizione stimato è di 387,12 gradi e la pressione del vapore è estremamente bassa (25 gradi è di circa 1,57 × 10⁻³⁴ mmHg), indicando che la sua volatilità può essere trascurabile, rendendolo adatto per lo stoccaggio a lungo termine.
Proprietà biochimiche
Meccanismo d'azione
Inibizione della metilazione del DNA:La 5-zacitidina, come analogo nucleosidico della citidina, può incorporare nella catena del DNA e formare un complesso covalente con DNA metiltransferasi (DNMT), portando all'inattivazione irreversibile dell'enzima. Questo processo inverte l'anormale metilazione dei geni soppressori del tumore e ripristina la loro espressione, inibendo così la proliferazione delle cellule tumorali.
Inibizione della sintesi dell'RNA:Questo composto può anche incorporare nell'RNA, interferendo con la funzione ribosomiale e inibendo la sintesi proteica. Questo doppio meccanismo lo rende molto efficace nell'uccidere le cellule tumorali in rapida divisione.
Specificità del ciclo cellulare
La 5-zacitidina agisce principalmente sulla fase S (fase di sintesi del DNA) del ciclo cellulare, inducendo l'apoptosi bloccando la replicazione del DNA e i processi di trascrizione. La concentrazione inibitoria semi-massima (IC50) varia a seconda del tipo di cellula, ad esempio, l'IC50 per le cellule di leucemia L1210 è 0,019 ug/ml, mentre per alcune linee di cellule tumorali solide (come le cellule di cancro del pancreatico Panc-1), l'IC50 può raggiungere diversi micromoli, suggerendo che la sua efficacia può essere influenzata dalla tipo di cellula e microeviron.
Induzione autofagica
Gli studi hanno dimostrato che la 5-azacitidina può attivare la via dell'autofagia, degradando le proteine intracellulari mal ripiegate e gli organelli danneggiati, migliorando il suo effetto anti-tumore. Questa proprietà ha un potenziale valore dell'applicazione nella terapia di combinazione, ad esempio se utilizzata in combinazione con inibitori dell'autofagia, può migliorare l'effetto di uccisione sulle cellule tumorali.
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
La biodisponibilità orale della 5-zacitidina è estremamente bassa. Di solito viene somministrato mediante iniezione sottocutanea o iniezione endovenosa. Dopo la somministrazione, si distribuisce rapidamente a tutti i tessuti di tutto il corpo, con concentrazioni più elevate nel fegato, nei reni e nel midollo osseo, che è coerente con il suo modello di distribuzione a bersagli anti-tumore.
Metabolismo ed escrezione
Questo composto è principalmente metabolizzato nel corpo attraverso la deaminazione a prodotti inattivi, con un'emivita di circa 3-4 ore. I metaboliti vengono principalmente escreti attraverso l'urina e una piccola quantità viene escreta attraverso le feci. I pazienti con insufficienza renale devono regolare la dose per evitare l'accumulo di tossicità.
Sicurezza e tossicità tossicità acuta
Tossicità acuta
Studi sugli animali hanno dimostrato che la dose letale mediana (LD50) della 5-zacitidina è 572,3 mg/kg (somministrazione orale nei topi), indicando che ha un certo grado di tossicità. Nelle applicazioni cliniche, il dosaggio deve essere rigorosamente monitorato per evitare un uso eccessivo.
Tossicità cronica
L'uso a lungo termine può portare a reazioni avverse come la soppressione del midollo osseo e la disfunzione epatica e renale. Inoltre, è classificato come un cancerogeno del gruppo 2A (possibilmente cancerogeno per l'uomo) e dovrebbe essere utilizzato sotto stretto monitoraggio.
Rischi speciali
5-Azacytidineè teratogenico e controindicato nelle donne in gravidanza. Quando si maneggiano, devono essere indossati indumenti protettivi, guanti e occhiali per evitare l'inalazione di polvere o contatto con la pelle.
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