Teduglutideè un farmaco peptidico sintetico che prende di mira il tratto intestinale stesso per il trattamento. Imita e migliora le funzioni fisiologiche del glucagone intestinale umano naturale-peptide simile-2 (GLP-2), rappresentando un cambio di paradigma dal "supporto nutrizionale passivo" al "ripristino funzionale attivo" per i pazienti con disfunzione intestinale. Questo farmaco attiva precisamente i recettori GLP-2 sulle cellule epiteliali intestinali, promuovendo sistematicamente la proliferazione dei villi della mucosa intestinale, l'approfondimento delle cripte e il miglioramento del flusso sanguigno, espandendo così in modo significativo l'effettiva area di assorbimento dell'intestino, ritardando il tempo di transito gastrointestinale e migliorando la sua capacità di assorbire acqua e sostanze nutritive. Per i pazienti con grave disadattamento intestinale come la sindrome dell’intestino corto che fanno affidamento sulla nutrizione parenterale totale, il valore fondamentale di Teduglutide risiede nella sua capacità di ripristinare gradualmente le funzioni fisiologiche autonome dell’intestino, con l’obiettivo di ridurre o addirittura eliminare la dipendenza permanente dalla nutrizione endovenosa e ridurre i rischi di danno epatico, infezioni e trombosi ad essa associati. Non è solo una terapia alternativa ma anche una strategia di trattamento rigenerativo volta a ripristinare l’integrità intestinale, migliorando la prognosi a lungo termine e la qualità della vita.
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Tappi e tappi di bottiglia personalizzati:
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Teduglutide ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento della sindrome dell’intestino corto (SBS). Il meccanismo d’azione principale, gli effetti clinici e il supporto politico per questo farmaco sono i seguenti:
Meccanismo d'azione principale: promuove la compensazione intestinale e migliora la funzione di assorbimento
Teduglutide è il primo analogo GLP-2 al mondo approvato per l'uso nella SBS. Imita gli effetti del GLP-2 naturale per attivare i recettori sulla superficie delle cellule intestinali, innescando le seguenti risposte fisiologiche chiave:
Promuovere la crescita della mucosa intestinale
Stimola la proliferazione delle cellule della cripta, aumenta l'altezza dei villi e lo spessore della mucosa, espandendo così l'area di assorbimento intestinale.
Inibire la secrezione acida gastrica
Riduce la stimolazione dell'acido gastrico sulla mucosa intestinale, proteggendo la funzione di barriera intestinale.
Regolare la peristalsi intestinale
Rallenta la velocità di passaggio del contenuto intestinale, prolunga il tempo di contatto dei nutrienti e migliora l'efficienza di assorbimento.
Promuovere l'angiogenesi
Migliora il flusso sanguigno intestinale, migliora le condizioni per il trasporto dei nutrienti.
Questi meccanismi lavorano insieme per aiutare i pazienti con SBS a raggiungere il recupero della funzione autonoma intestinale e ridurre la dipendenza dalla nutrizione parenterale (NP).
Effetto clinico: riduce significativamente la necessità di PN, migliora la qualità della vita
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Numerosi studi clinici hanno verificato l’efficacia di Teduglutide nel trattamento della SBS:
Pazienti adulti:
Trattamento di 24 settimane: il 63% dei pazienti ha avuto una riduzione maggiore o uguale al 20% dell'assunzione di PN a settimana; Il 39% dei pazienti è stato in grado di interrompere la PN/iniezione parenterale per un periodo maggiore o uguale a 3 giorni alla settimana.
Trattamento di 30 mesi: il 33% dei pazienti si è liberato completamente della dipendenza da PN e oltre il 90% dei pazienti ha avuto una riduzione maggiore o uguale al 20% dell'assunzione di PN.
Pazienti pediatrici:
Trattamento di 24 settimane: il 12% dei bambini si è completamente liberato della dipendenza dalla PN e il 69% dei bambini ha avuto una riduzione maggiore o uguale al 20% dell'assunzione di PN; il tempo medio di infusione giornaliera della PN per i bambini del gruppo sperimentale è stato ridotto di 3 ore, una diminuzione del 42% rispetto al basale.
Caso di studio: un bambino SBS di 4-anni che ha ricevuto il trattamento con Teduglutide ha avuto una riduzione del 50% del volume di infusione giornaliera, ha guadagnato 20,4 chilogrammi di peso, è cresciuto di 2 centimetri in altezza, ha mostrato un miglioramento significativo dello stato mentale ed è stato in grado di studiare normalmente e recitare poesie antiche, con un significativo miglioramento della qualità della vita.
Sostegno politico: attuazione accelerata, colmando il divario di trattamento nazionale
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Riconoscimento internazionale:Teduglutide è stato approvato in paesi e regioni come Europa, America e Giappone per il trattamento di pazienti affetti da SBS di età pari o superiore a 1 anno ed è stato approvato anche per l'uso nei bambini di età pari o superiore a 4 mesi in Giappone.
Svolta nazionale:
Progetto pilota: basandosi sulle politiche della zona pilota del turismo medico internazionale di Hainan Boao Lecheng, Teduglutide ha completato la sua prima applicazione clinica in Cina nel maggio 2023, a beneficio di numerosi pazienti affetti da SBS.
Approvazione ufficiale: nel febbraio 2024, la China National Medical Products Administration (NMPA) ha approvato Teduglutide per l'uso negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno affetti da SBS, diventando il primo farmaco per il trattamento della SBS in Cina.
Politica di trasporto del farmaco per la dimissione: dopo la valutazione, i pazienti non possono prelevare il farmaco da Boao per non più di 12 settimane e continuare il trattamento nel sito di trattamento originale, migliorando notevolmente la comodità del trattamento.
Sicurezza e tollerabilità: nel complesso buone, con necessità di monitoraggio regolare
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Reazioni avverse comuni:Comprende nausea, mal di testa, dolore addominale e infezioni del tratto respiratorio superiore, per lo più da lievi a moderati e tollerabili.
Rischi a lungo-termine:Monitoraggio regolare dei marcatori tumorali intestinali (a causa della potenziale stimolazione della proliferazione cellulare da parte degli analoghi del GLP-2), ma i dati clinici attuali non mostrano un aumento significativo dell'incidenza dei tumori.
Popolazioni speciali:I pazienti bambini devono monitorare attentamente gli indicatori di crescita e sviluppo per garantire la sicurezza dei farmaci.
Teduglutideè un'importante sostanza bioattiva con molteplici funzioni fisiologiche e biochimiche. In laboratorio, la tiglutide può essere sintetizzata attraverso vari metodi. Quello che segue è uno dei metodi di sintesi comunemente usati:
Equazione chimica:
(Equazione 1) C5H9NO4+C3H10N2.HCl → - Glutamoil propandiammina cloridrato
(Equazione 2) - Glutamoil propandiammina cloridrato+C14H10O3→ composto genitore di Tidulutide
(Formula 3) Il composto genitore di Tidulutide+H4N2→ il derivato cisteinico della Tidulutide
(Formula 4) Derivato cisteinico di Tidulutide+HCl → Derivato tioamminico di Tidulutide
(Formula 5) Derivato tioaminoacidico di Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Materie prime e reagenti
Materiali di partenza: acido L-glutammico, cloridrato di malondiammina, anidride benzoica, ecc.
Passi di sintesi
(1) Mescolare l'acido L-glutammico con il cloridrato di propilene diammina, aggiungere acido solforico concentrato come catalizzatore e riscaldare fino allo stato di riflusso. Durante questo processo, l'acido L-glutammico subisce una reazione di condensazione, generando prodotti intermedi - Glutamoil propandiammina cloridrato (formula 1).
(2) Generare prodotti intermedi - Mescolare glutamilpropilendiammina cloridrato con anidride benzoica, aggiungere trietilammina come catalizzatore e riscaldare fino allo stato di riflusso. Durante questo processo, il prodotto intermedio subisce una reazione di esterificazione con l'anidride benzoica per generare il composto progenitore del dideluptin (Formula 2).
(3) Mescolare il composto originario del tilurutide generato con idrazina idrata, aggiungere trietilammina come catalizzatore e riscaldare fino allo stato di riflusso. Durante questo processo, il composto originario subisce una reazione di riduzione con l'idrazina idrata per generare un derivato cisteinico del tigurotide (formula 3).
(4) Mescolare il derivato della cisteina del tilurutide generato con gas di acido cloridrico e riscaldarlo allo stato di riflusso. Durante questo processo, i derivati della cisteina subiscono una reazione di sostituzione con acido cloridrico gassoso per generare un derivato tioaminoacidico di dideluptin (Formula 4).
(5) Mescolare i derivati tioaminoacidici della tilurutide generata con bromuro di cianuro e riscaldare fino allo stato di riflusso. Durante questo processo, i derivati del tioamminoacido subiscono una reazione di sostituzione con bromuro di cianuro per generare tilurutide (formula 5).
Quanto sopra è un metodo comune di sintesi chimica della tiglutide. Questo metodo richiede il controllo delle condizioni di reazione come temperatura, valore pH, tempo di reazione, ecc. per garantire la purezza e la resa del prodottoTeduglutide.
Preparazione del Tedroside
Aggiungere 1220 g (2 mol) di Fmoc His (Trt) - OH e 230 g (2 mol) di HOSu in un pallone di reazione in vetro a tre colli da 10 litri, sciogliere in 4000 ml di DMF per 30 minuti, quindi aggiungere 412 g di DIC e agitare a temperatura ambiente per 2 ore. Infine, aggiungere 402 g (2 mol) di Gly OBzl. HCl e 300 ml (2 mol) di trietilammina e reagire per 10 ore per completare la reazione e sintetizzare Fmoc His (Trt) - Gly. Dipeptide protetto OBzL. Utilizzare 10 volte la quantità di liquido di reazione per precipitare, filtrare e raccogliere il precipitato, lavare con abbondante acqua e asciugare a pressione ridotta. Dopo aver superato l'ispezione, il solido è stato sciolto in una soluzione acquosa di etanolo al 50%, sono stati aggiunti 50 g di Pd/c al 5% ed è stata effettuata l'idrogenazione catalitica per 16 ore per completare la concentrazione di etanolo. Il prodotto filtrato è stato essiccato a pressione ridotta per ottenere 644,2 g di Fmoc His (Trt) - Gly OH come prodotto finale, con una resa del 47,6%.
Aggiungere 422 g (2 mol) di Fmoc Asp (OtBu) - OH e 230 g (2 mol) di HOSu in un pallone di reazione in vetro a tre colli da 10 litri, sciogliere in 4000 ml di DMF per 30 minuti, quindi aggiungere 412 g di DIC e agitare a temperatura ambiente per 2 ore. Infine, aggiungere 402 g (2 mol) di Gly OBzl. HCl e 300 ml (2 mol) di trietilammina e reagiscono per 10 ore per completare la sintesi di condensazione di Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipeptide protetto OBzL. Utilizzare 10 volte la quantità di liquido di reazione per precipitare, filtrare e raccogliere il precipitato, lavare con abbondante acqua e asciugare a pressione ridotta. Dopo aver superato l'ispezione, il solido è stato sciolto in una soluzione acquosa di etanolo al 50%, sono stati aggiunti 50 g di Pd/c al 5% ed è stata effettuata l'idrogenazione catalitica per 16 ore per completare la concentrazione di etanolo. Il prodotto filtrato è stato essiccato a pressione ridotta per ottenere il prodotto finale 402,1 g di Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, con una resa del 42,9%. MW:468
Prendere 500 g di resina 2-Cl Trt Cl con un valore di sostituzione di 0,6 mmol/g e aggiungere resina rigonfiante DMF. Prendere 0,6 mol di Fmoc Asp (OtBu), scioglierlo in una quantità adeguata di DMF, aggiungerlo alla resina di cui sopra, mescolare uniformemente, quindi aggiungere 1,2 mol di DIEA, mescolare e far reagire per 3 ore, rimuovere la soluzione di reazione, lavarla con DMF 3 volte e lavarla con DCM 3 volte per ottenere la resina Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt con un valore di sostituzione di 0,46 mmol/g.
Prendere 500 g di resina Wang con un valore di sostituzione di 0,5 mmol/g e aggiungere resina rigonfiante DMF. Prendere 0,5 mol di Fmoc Asp (OtBu), scioglierlo in una quantità adeguata di DMF e aggiungerlo alla resina di cui sopra. Dopo aver mescolato uniformemente, aggiungere 1,0 mol di DIC, 0,4 mol di HOBt e 0,04 mol di 4-N, N-dimetilpiridina. Agitare la reazione per 6 ore, rimuovere la soluzione di reazione, lavarla tre volte con DMF e lavarla tre volte con DCM per ottenere la resina Fmoc Asp (OtBu) - Wang con un valore di sostituzione di 0,41 mmol/g.
Prendere 0,1 mol di resina Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt dall'Esempio 4 (con un valore di sostituzione di circa 0,46 mmol/g), proteggerla con una soluzione PIP/DMF al 20% per 25 minuti, lavare e filtrare per ottenere la resina H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt senza Fmoc.
Sciogliere 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) e 0,3 mol HOBt in una quantità adeguata di DMF; Prendere altri 0,3 mol di DIC e aggiungerli lentamente mescolando. Continua a mescolare per 30 minuti e aggiungilo alla resina H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt menzionata sopra. Eseguire una reazione di accoppiamento per 120-300 minuti. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo dell'indenchetone. Lavare e filtrare, quindi proteggere con una soluzione PIP/DMF al 20% per 25 minuti. Lavare e filtrare per ottenere la resina H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Ottieni il frammento peptidico 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- resina
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Resina.
Domande frequenti
1. Quali sono le differenze fondamentali tra Teduglutide e i comuni farmaci per il diabete (come gli agonisti del GLP-1)?
L'obiettivo principale è diverso dall'obiettivo. Agisce sul recettore GLP-2 e la sua funzione principale è promuovere la riparazione e l'adattamento della mucosa intestinale, con l'obiettivo di migliorare l'assorbimento dei nutrienti, piuttosto che controllare la glicemia e il peso regolando l'insulina o l'appetito.
2. Usarlo significa che la nutrizione endovenosa può essere completamente interrotta?
Non necessariamente. L’obiettivo del trattamento è ridurre significativamente (piuttosto che eliminare completamente) la dipendenza dalla nutrizione parenterale. L'efficacia varia da persona a persona e deve essere regolata gradualmente in base all'adattamento intestinale individuale sotto stretto monitoraggio della quantità di nutrizione endovenosa.
3. Quali sono i principali rischi?
Il rischio più critico di cui preoccuparsi è l’accelerazione dell’iperplasia intestinale, che può causare una crescita più rapida dei tumori gastrointestinali esistenti (compresi i polipi) o aumentare il rischio di potenziali tumori. Prima e durante il trattamento devono essere condotti uno screening e un monitoraggio rigorosi per i tumori gastrointestinali.
4. Come influisce sulla qualità della vita dei pazienti?
Riducendo o eliminando la dipendenza quotidiana da infusioni endovenose prolungate, i pazienti possono godere di una maggiore libertà di movimento, di minori complicazioni-correlate all'infusione (come infezioni, trombosi) e di migliori sensazioni psicologiche legate alla dieta. Tuttavia, ciò deve essere valutato rispetto ai potenziali oneri di trattamento e monitoraggio a lungo termine-.
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