Acetato di leuprorelinaè un nove peptide sintetico con la formula molecolare C59H84N16O12, CAS 74381-53-6 e un peso molecolare di 1209,40. A causa della sua idrofilicità, suscettibilità alla degradazione enzimatica e sensibilità al pH, presenta svantaggi quali bassa biodisponibilità ed emivita biologica breve, che richiedono somministrazioni frequenti e a lungo termine. Si tratta di un farmaco antitumorale a base di ormoni comunemente utilizzato e di un analogo sintetico di nove peptidi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH). Il suo meccanismo antitumorale consiste nell'inibire la produzione e il rilascio di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria, inibendo ulteriormente la risposta delle ovaie e dei testicoli alle gonadotropine, riducendo così la produzione di estradiolo e testosterone. La leuprorelina dell'acido acetico è un antagonista dell'LHRH altamente attivo, con un'attività di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) circa 100 volte quella dell'LHRH. Anche il suo effetto inibitorio sulla funzione del sistema pituitario-gonadico è più forte di quello dell’LHRH.
La nostra forma di prodotto
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Tappi e tappi di bottiglia personalizzati:
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Formula chimica |
C61H88N16O14 |
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Messa esatta |
1269 |
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Peso Molecolare |
1269 |
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m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
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Analisi elementare |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
Il cancro alla prostata è il tumore più comune del sistema genito-urinario maschile. Attualmente, i principali metodi per il trattamento del cancro alla prostata comprendono la radioterapia, la chemioterapia e la terapia con blocco degli androgeni. La terapia con il blocco degli ormoni maschili è la base per il trattamento del cancro alla prostata.Acetato di leuprorelinapuò essere eseguita mediante castrazione chirurgica o con analoghi dell'ormone di rilascio degli estrogeni, degli antiandrogeni e/o delle gonadotropine. Negli anni '70, Schally sintetizzò l'LHRH-A per la castrazione farmacologica, riducendo i livelli di testosterone nel corpo, e per questo risultato gli fu assegnato il Premio Nobel. Schally ha scoperto che i recettori dell'LHRH e l'espressione genica del recettore erano più elevati nelle cellule tumorali della prostata e credeva che l'LHRH-A potesse avere un effetto inibitorio diretto sul cancro.
2. LA è usata per trattare l'endometriosi
L’endometriosi è una malattia ginecologica benigna comune. Studi clinici hanno osservato che nell'attuale processo di trattamento farmacologico, le lesioni regrediscono temporaneamente o parzialmente, ma hanno sempre attività metabolica e potenziale di ricrescita. Pertanto, l’obiettivo del trattamento farmacologico per l’endometriosi dovrebbe essere quello di alleviare i sintomi del dolore, migliorare la fertilità e ritardare la recidiva dei sintomi.
LA viene utilizzato per l'endometriosi a causa della sua forte affinità con i recettori GnHR dell'ipofisi e della bassa sensibilità alla degradazione della peptidasi. L'uso a breve termine stimola la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, causando un aumento transitorio dell'ormone follicolare (FSH), dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'estradiolo (E2). Tuttavia, l'uso continuo a lungo-termine esaurisce i recettori del GnRH ipofisari, portando a una diminuzione dei livelli di FSH e LH, con il risultato finale di un basso stato di estrogeni nel corpo, causando degenerazione e atrofia dell'endometrio e alleviando i sintomi.
La pubertà precoce centrale è causata dall'attivazione prematura dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e dalla secrezione degli impulsi LHRH. LA riduce la secrezione degli ormoni sessuali inibendo l'azione della ghiandola pituitaria. Dopo l'iniezione, può causare un aumento transitorio dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) a breve termine e successivamente portare a una diminuzione della sensibilità ipofisaria, con conseguente diminuzione corrispondente di LH e FSH. Raccomandazioni cliniche per i casi di pubertà precoce-a basso dosaggio a breve termine-a breve termine{5}} nelle ragazze sono stati trattati con la somministrazione orale di medrossiprogesterone acetato e l'iniezione sottocutanea di LA. I risultati indicano che LA è più efficace del medrossiprogesterone acetato nell’inibire le gonadotropine ipofisarie e la secrezione di gonadotropine, nel controllare lo sviluppo delle caratteristiche sessuali e nel ritardare l’età ossea.
4. LA è usata per trattare i fibromi uterini
I recettori dell'LHRH sono stati trovati nel seno, nelle ovaie e nell'endometrio e si ritiene che l'LHRH-A possa avere un effetto inibitorio diretto sul cancro. L'LA può ridurre la concentrazione di estrogeni endogeni, diminuire la sintesi proteica, causare atrofia dei tessuti correlati, portare all'inattivazione dell'acido nucleico, causare tumore e restringimento uterino, alleviare i sintomi di aumento di peso, dismenorrea, infertilità e leiomioma uterino e ridurre il sanguinamento uterino massiccio. Ito et al. hanno confrontato l'ultrastruttura delle cellule fibroma prima e dopo il trattamento con leuprorelina e hanno scoperto che dopo il trattamento, i mitocondri delle cellule si sono gonfiati in modo significativo, i lisosomi sono aumentati, la necrosi cellulare e l'apoptosi sono aumentate e il numero è diminuito. Il numero di miofibrille nel citoplasma era significativamente ridotto rispetto a prima del trattamento e il volume del fibroma era diminuito. Clinicamente, viene utilizzato principalmente per il trattamento preoperatorio, che può ridurre il volume del tumore, eliminare i sintomi dell'anemia e delle mestruazioni eccessive e facilitare il trattamento chirurgico.
In questo studio, LA è stata utilizzata come trattamento adiuvante per le pazienti con cancro al seno in premenopausa con recettori ormonali e linfonodi doppiamente positivi. I risultati hanno mostrato che il trattamento adiuvante delle donne in premenopausa con recettori positivi per 3 mesi con agente a rilascio prolungato di LA aveva la stessa efficacia di quello del regime CMF (ciclofosfamide, metotrexato, 5-fluorouracile). Pertanto, il LA a rilascio prolungato per 3 mesi può fungere da chemioterapia alternativa con minori effetti collaterali.
6. LA è usata per trattare la demenza senile
Al 10° Simposio internazionale sulla malattia di Alzheimer, è stato riferito che la leuprorelina e l'immunoterapia possono migliorare i sintomi dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. I medici clinici hanno notato che alcuni pazienti maschi affetti sia dal morbo di Alzheimer che dal cancro alla prostata hanno migliorato le loro capacità cognitive durante l'uso della leuprorelina. Studi recenti hanno dimostrato che la leuprorelina ha anche l'effetto di ridurre i livelli di proteina amiloide - nei topi.
Acetato di leuprorelinaè un ormone peptidico a nove sintetizzati artificialmente con vari metodi di sintesi chimica. Quella che segue è una descrizione dettagliata dei suoi metodi di sintesi chimica comuni:
Metodo di sintesi in fase solida e sua tecnologia di ottimizzazione
Metodo di sintesi in fase solida-Fmoc
Utilizzando gli amminoacidi protetti da Fmoc come materie prime, una catena polipeptidica viene costruita attraverso l'accoppiamento graduale. Le fasi specifiche includono l'attivazione della resina, l'accoppiamento degli amminoacidi, la deprotezione del Fmoc, l'accoppiamento ripetuto fino alla sintesi della catena completa e infine il taglio della resina e la purificazione per ottenere il prodotto target. Il vantaggio di questo metodo risiede nel suo funzionamento semplice e in condizioni di reazione blande, ma è necessario un controllo rigoroso dell'efficienza di accoppiamento per evitare la generazione di peptidi mancanti.
Metodo di sintesi in fase solida-Boc
Utilizzando gli amminoacidi protetti Boc come materie prime, la costruzione della catena polipeptidica viene ottenuta attraverso passaggi simili al metodo Fmoc. La differenza fondamentale è che l'utilizzo del TFA per la deprotezione di Boc determina condizioni di reazione più intense ma una maggiore stabilità del gruppo protettivo. Questo metodo è adatto per la sintesi di sequenze complesse, ma è necessario prestare attenzione alla corrosività del TFA sull'apparecchiatura.
Metodo di sintesi in fase solida-assistita da microonde
Sulla base della tradizionale sintesi in fase solida-, viene introdotta la tecnologia di riscaldamento a microonde per migliorare significativamente la velocità di reazione ottimizzando la potenza delle microonde (300-500 W), la temperatura di reazione (35-50 gradi) e il tempo di reazione (3-6 minuti). I dati sperimentali mostrano che questo metodo può aumentare la resa di sintesi della leuprorelina all'81,3%, aumentare la velocità di reazione di oltre 16 volte e ridurre la quantità di aminoacidi utilizzati.
Metodo di sintesi in fase liquida e sua strategia di miglioramento
Metodo di sintesi in fase liquida-protezione Cbz
Utilizzando gli amminoacidi protetti da Cbz come materie prime, l'accoppiamento viene ottenuto attraverso reagenti di condensazione (come EDC · HCl) in solventi organici come l'acetato di etile. Questo metodo presenta il vantaggio dell'inverdimento del solvente, ma deve risolvere il problema della purificazione intermedia. La strategia di miglioramento prevede l'utilizzo di un reattore a flusso continuo per migliorare l'efficienza del trasferimento di massa e aumentare la resa oltre il 75%.
Metodo di sintesi in fase liquida-protezione Boc
Gli amminoacidi protetti da Boc sono stati sintetizzati in forti solventi polari come DMF e la legatura dei frammenti è stata ottenuta tramite la deprotezione del TFA. Questo metodo è adatto per la sintesi di peptidi corti, ma deve affrontare il problema dei residui di TFA. Il piano di ottimizzazione prevede l'utilizzo di resina a scambio ionico per rimuovere i TFA, ottenendo una purezza del prodotto superiore al 99,5%.
Tecnologia di connessione dei frammenti
Dividi la catena polipeptidica in 3-5 frammenti di amminoacidi e sintetizzali separatamente, quindi collegali tramite la tecnologia di accoppiamento di fase liquida-. Ad esempio, sintetizzare prima i frammenti tetrapeptidici N-terminali e i frammenti pentapeptidici C-terminali, quindi ottenere una connessione efficiente tramite legami tioestere. Questo metodo può ridurre gli errori cumulativi e aumentare la resa totale al 65%.
Metodo di sintesi di frammenti solidi liquidi e sua applicazione innovativa
Preparazione del frammento in fase solida
I frammenti pentapeptidici C-terminali sono stati sintetizzati utilizzando la resina CTC come vettore e una strategia di protezione Boc. I parametri chiave includono: grado di sostituzione della resina di 0,5-1,0 mol/g, dosaggio HBTU del reagente di condensazione di 1,2 equivalenti e tempo di reazione di 4 ore. L'esperimento mostra che in condizioni ottimizzate la purezza del frammento può raggiungere il 98,2%.
Sintesi di frammenti in fase liquida
Utilizzando amminoacidi protetti Fmoc come materie prime, i frammenti tetrapeptidici N-terminali sono stati sintetizzati in solventi misti DMF/NMP. L'innovazione sta nell'uso della tecnologia di condensazione assistita dalle microonde-, che riduce il tempo di reazione dalle tradizionali 6 ore a 40 minuti e aumenta la resa all'89%.
Connessione e purificazione dei frammenti
Collegare il frammento di fase solida- con il frammento di fase liquida-nel sistema PyBOP/HOBt e purificare il prodotto target mediante HPLC. I parametri chiave includono: pH di reazione 7,5-8,0, temperatura 25 gradi e tempo di reazione 2 ore. Questo metodo ha aumentato la purezza del peptide grezzo dal 45% al 78% e la purezza del prodotto finale ha raggiunto il 99,8%.
Tecnologia di sintesi speciale per preparazioni di microsfere
Metodo della lozione acquosa con acqua e olio
Sciogliereacetato di leuprorelinain una soluzione di diclorometano di PLGA per formare una fase acquosa interna, quindi disperdere in una soluzione acquosa di PVA per formare un'emulsione complessa. Controllando la velocità di agitazione (800-1200 giri/min) e la temperatura (25 gradi), è possibile preparare microsfere con una dimensione delle particelle di 50-150 μ m. Questo metodo ha una capacità di caricamento del farmaco del 15% e un tasso di rilascio a raffica inferiore al 10%.
Essiccazione a spruzzo
Il farmaco e la soluzione polimerica vengono atomizzati attraverso una torre di essiccazione a spruzzo e solidificati rapidamente in un flusso di gas caldo per formare microsfere. I parametri chiave includono: temperatura dell'aria in ingresso di 60-80 gradi, pressione di atomizzazione di 0,2-0,5 MPa e velocità di alimentazione di 5-10 ml/min. Questo metodo può preparare microsfere con una dimensione delle particelle di 10-50 μm e una stabilità al caricamento del farmaco di ± 5%.
Separazione di fase
Aggiungendo solventi non solventi (come olio di silicone) alla soluzione polimerica per indurre la separazione di fase, il farmaco viene incapsulato in microsfere. L'innovazione risiede nell'utilizzo della tecnologia di raffreddamento a gradiente (da 4 gradi a -20 gradi), che riduce la porosità superficiale delle microsfere al di sotto del 5% e riduce significativamente l'effetto di burst release.
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