GLP-1 (7-37)è un ormone secreto dalle cellule del glucagone che promuove la degradazione del glicogeno e la gluconeogenesi. È un polipeptide composto da 30 aminoacidi, con un peso molecolare di circa 3700 Dalton. In condizioni fisiologiche, il peptide simile al glucagone umano-1 esiste in forma monomerica e ha due importanti sequenze di aminoacidi: la catena A- composta dal 1° al 20° aminoacido e la catena B composta dal 21° al 30° aminoacido. Facile da sciogliere in acqua, la sua solubilità in acqua è di 2 mg/mL. Inoltre, il peptide-1 simile al glucagone umano può anche essere sciolto in tampone fosfato con un pH di 7,4. Il tampone fosfato ha una buona stabilità e può rimanere stabile per diversi giorni a temperatura ambiente. Tuttavia, in condizioni acide, il glucagone umano come il peptide-1 viene facilmente degradato dagli enzimi. Nel suo stato naturale, è un peptide lineare. Ma in determinate condizioni, è possibile formare strutture circolari attraverso legami disolfuro.
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Tappi e tappi di bottiglia personalizzati:
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C.F |
C151H228N40O47 |
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E.M |
3354 |
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M.W |
3356 |
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m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
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E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)è una catena cutanea composta da 31 aminoacidi, idrolizzati dal glucagone pancreatico secreto dalle cellule L-nel tratto gastrointestinale. Viene stimolato dalla stimolazione fisica del cibo sull'intestino e dalla secrezione di neurotrasmettitori/nervi vegetali durante l'alimentazione. Ha la funzione di promuovere la secrezione di insulina, inibire la secrezione di glucagone pancreatico e regolare l'alimentazione.
Il glucagone-come il peptide-1 (GLP-1), un ormone intestinale endogeno, svolge un ruolo chiave nella regolazione del peso corporeo attraverso un meccanismo multi-mirato. Agisce principalmente sull'ipotalamo per modulare i segnali dell'appetito e inibisce le funzioni gastrointestinali come lo svuotamento gastrico e la secrezione acida gastrica, che sinergicamente riducono l'assunzione di cibo e ottengono la perdita di peso. Di seguito è riportata una panoramica dei suoi principali meccanismi di regolamentazione.
Regolazione ipotalamica: bilanciamento tra sazietà e fame
L’ipotalamo è il fulcro centrale dell’omeostasi energetica. Il GLP-1 attraversa la barriera emato{4}}encefalica e prende di mira i nuclei ipotalamici chiave, regolando due popolazioni neuronali opposte. Attiva i neuroni POMC per secernere -MSH, che trasmette forti segnali di sazietà; contemporaneamente, inibisce i neuroni NPY/AgRP, riducendo i segnali che promuovono la fame. Questa doppia regolazione riequilibra il sistema dell’appetito, diminuendo la motivazione a mangiare.
Regolazione gastrointestinale: inibizione delle funzioni gastriche
Il GLP-1 rallenta significativamente lo svuotamento gastrico regolando la muscolatura liscia gastrica, mantenendo il cibo nello stomaco più a lungo per mantenere una persistente sensazione di pienezza. Ciò rafforza la sazietà e riduce gli spuntini tra i pasti. Riduce inoltre la secrezione acida gastrica inibendo il rilascio di gastrina e l'attività delle cellule parietali, rallentando moderatamente l'assorbimento dei nutrienti e riducendo l'apporto energetico totale.
Effetto sinergico per la perdita di peso
L'effetto di riduzione del peso del GLP-1-si basa sulla sinergia tra la regolazione dell'appetito ipotalamico e l'inibizione gastrointestinale. Questi meccanismi riducono collettivamente l’assunzione di cibo e l’assorbimento di energia. Gli studi clinici confermano che l’uso a lungo termine degli analoghi del GLP-1 consente di ottenere una perdita di peso significativa e sostenibile (5-10% del peso basale) negli individui obesi, con miglioramenti simultanei negli indicatori metabolici come il glucosio nel sangue, evidenziando il suo valore clinico nella gestione dell’obesità.
L'effetto del glucagone umano come il peptide-1 sulla pressione sanguigna: via dipendente dalla pelle urinaria atriale (ANP).
Il GLP-1 agisce sulGLP-1 (7-37)recettore sulle cellule miocardiche atriali, aumentando i livelli di CAMP e promuovendo la traslocazione della membrana Epac2, mediando così il rilascio di ANP. L'ANP media il rilassamento delle cellule muscolari lisce e la vasodilatazione attraverso il CGMP, promuove l'escrezione renale di sodio nelle urine e, infine, porta ad una diminuzione della pressione sanguigna. L'impatto del glucagone umano come il peptide-1 sui lipidi nel sangue:
Agire sul fegato
aumentando l'ossidazione della vitamina B nel fegato, riducendo la formazione di grassi e l'assunzione di acidi grassi, riducendo così la steatosi epatica, aumentando l'attività dei macrofagi, aumentando la clearance del colesterolo e, infine, riducendo la formazione di VLDL.
Agire sulle cellule intestinali
Regolare l’assorbimento dei lipidi e la sintesi dei chilomicroni a livello delle cellule intestinali regolando i geni legati all’assorbimento e al trasporto del colesterolo e degli acidi grassi.
Effetti indiretti
Il peptide-1 simile al glucagone umano stimola la secrezione di insulina nel pancreas, che può inibire la lipolisi degli adipociti, portando ad una diminuzione dei livelli di acidi grassi liberi e ad una diminuzione della produzione di chilomicroni intestinali. Il peptide-1 simile al glucagone umano inibisce lo svuotamento gastrico e riduce l’assorbimento intestinale di glicerolo, riducendo così la produzione di chilomicroni.
Il glucagone simile al peptide-1 umano inibisce l'assorbimento del glicerolo agendo sui segnali del sistema nervoso simpatico intestinale, interferisce con l'espressione dei geni coinvolti nella generazione di grasso e nell'immagazzinamento del glicerolo e riduce la formazione di chilomicroni. Il glucagone simile al peptide-1 umano ha un effetto positivo sulla funzione cardiovascolare: attraverso i reni, aumenta l'escrezione di sodio e la diuresi quando si verificano sovraccarico di sodio ed espansione di volume, riducendo la ritenzione di acqua e sodio nei suini.
Il GLP endogeno-1 viene rapidamente degradato dall'enzima DPP-IV (dichinasi) nel corpo, con un semiciclo di soli 2 minuti circa, richiedendo un'infusione continua per 24 ore per soddisfare le esigenze di trattamento clinico.
Per superare questo inconveniente, l'analogo del GLP-1 (Liraglutide) ha subito due modifiche basate sulla struttura endogena del GLP-1: una ha aggiunto una catena laterale di acido palmitico a 16 atomi di carbonio in posizione 26 e l'altra ha sostituito l'arginina con lisina in posizione 34. Questo cambiamento strutturale provoca un lento assorbimento del suo tessuto sottocutaneo, rendendolo meno suscettibile alla degradazione da parte degli enzimi DPP-V. L'emivita è estesa a 13 ore e l'effetto ipoglicemizzante può durare 24 ore. Nel frattempo, a causa dell'omologia del 97% tra Liraglutide e GLP-1 umano, raramente produce anticorpi ed è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica.
Il meccanismo diGLP-1 (7-37)L'ipoglicemia dipendente dalla concentrazione di glucosio nel sangue è correlata alla dipendenza della proteina chinasi A (PKA) dalla concentrazione di glucosio mediante la chiusura dei canali ionici.
Il peptide-1 simile al glucagone umano si lega al recettore GLP-1 accoppiato alla proteina G sulla membrana delle cellule B, attivando l'adenosina ciclasi (AC) stimolando la proteina G. Dopo l'attivazione, l'adenilato ciclasi (AC) può catalizzare l'ATP per generare adenosina monofosfato ciclico (CAMP). CAMP è il secondo messaggero che stimola il rilascio di insulina dalle cellule B da parte del GLP-1 e, quando la concentrazione di AMP aumenta, attiva la proteina chinasi A (PKA).
La chiusura dei canali ionici del potassio da parte della PKA dipende dalla concentrazione di glucosio e solo quando i livelli di ATP/ADP raggiungono un certo livello i canali ionici del potassio possono essere chiusi, contribuendo così all'attivazione del percorso di iniziazione. Dopo aver attivato la via di attivazione, la depolarizzazione della membrana cellulare innesca la via di amplificazione. Il GLP-1 può agire ulteriormente sulla via di amplificazione, rallentare l'inattivazione dei canali ionici del calcio, prolungare il tempo di picco della concentrazione di ioni calcio, aumentare la concentrazione di ioni calcio, promuovere l'esocitosi delle vescicole contenenti insulina e aiutare a ridurre lo zucchero nel sangue. Quando la concentrazione di glucosio diminuisce, il rapporto tra ATP e ADP diminuisce, rendendolo insufficiente per chiudere i canali del potassio. Il basso rapporto tra ATP e ADP impedisce inoltre alla PKA di agire efficacemente sui canali del potassio. La via di inizio dei canali del potassio non può essere attivata, quindi l’insulina non può essere rilasciata. Quindi, la capacità del GLP-1 di percepire i cambiamenti nella concentrazione di glucosio è una vera promozione della secrezione di insulina dipendente dalla concentrazione di glucosio.
GLP-1(7-37)è un ormone incretinico intestinale composto da 31-amino-acidi (ufficialmente noto come peptide-1 simile al glucagone umano). Le sue proprietà chimiche coprono molteplici aspetti come la struttura molecolare, lo stato fisico, la solubilità, la stabilità e la reattività. L'analisi seguente si concentrerà sulle caratteristiche chimiche principali.
Struttura e composizione molecolare
Sequenza aminoacidica
La sequenza aminoacidica del GLP-1(7-37) è:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (abbreviazione-di una sola lettera) Oppure
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (abbreviazione di tre-lettere).
Questa sequenza è collegata tramite legami ammidici, formando una catena polipeptidica lineare, che contiene più amminoacidi polari (come Ser, Thr) e non-polari (come Leu, Val), conferendogli caratteristiche anfipatiche.
Formula molecolare e peso molecolare
Formula molecolare: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Peso molecolare: 3355,72 Da (la massa esatta è 3355,666 Da, diverse fonti possono variare leggermente a causa dei metodi di calcolo).
Il suo peso molecolare è moderato e appartiene ai tipici composti peptidici.
Valore del pH e distribuzione della carica
GLP-1(7-37) contiene più amminoacidi acidi (come Glu, Asp) e basici (come Arg, Lys). Si prevede che il punto isoelettrico (pI) sia vicino alla neutralità (il valore specifico deve essere determinato sperimentalmente). A pH fisiologico (7,4), la molecola trasporta una carica negativa e può legarsi alla membrana cellulare o al recettore attraverso interazioni elettrostatiche.
Stato fisico e aspetto
Aspetto
GLP-1(7-37) è tipicamente una polvere solida da bianca a biancastra con una purezza maggiore o uguale al 95% (rilevata mediante HPLC). Il prodotto ad elevata purezza è sotto forma di polvere uniforme e non contiene impurità o grumi visibili.
Densità e indice di rifrazione
Densità: il valore previsto è 1,48 ± 0,1 g/cm³ (potrebbero verificarsi leggere fluttuazioni a causa delle differenze nella forma dei cristalli provenienti da varie fonti).
Indice di rifrazione: il valore previsto è 1,660 (calcolato sulla base della simulazione della struttura molecolare).
Questi parametri riflettono il grado di impaccamento allo stato solido e le sue proprietà ottiche.
Solubilità e selezione del solvente
Solubilità in acqua
La solubilità del GLP-1(7-37) in acqua è bassa (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Condizioni acide (pH ≈ 1): solubilità maggiore o uguale a 50 mg/mL (14,90 mM) in HCl 0,1 M. Il trattamento assistito dagli ultrasuoni-può migliorare ulteriormente la solubilità.
Condizioni neutre: la solubilità diminuisce significativamente. L'acqua pura non deve essere utilizzata direttamente per la preparazione.
Solubilità in solventi organici
Soluzione di acido acetico/acqua all'80%: Solubilità Maggiore o uguale a 10 mg/mL (2,98 mM), adatta per esperimenti che richiedono l'assistenza di solventi organici.
DMSO: solubilità < 1 mg/mL (quasi insolubile o leggermente solubile). Usare con cautela per evitare di influenzare l'attività del polipeptide.
Strategie di ottimizzazione della solubilità
Regolazione del pH: condizioni acide (come HCl) possono rompere i legami idrogeno intermolecolari, aumentando la solubilità.
Solubilizzazione assistita dagli ultrasuoni-: riduce l'aggregazione attraverso la disgregazione fisica, migliorando l'efficienza della dissoluzione.
Dissoluzione graduale: sciogliere prima in una piccola quantità di soluzione acida, quindi diluire alla concentrazione target.
Condizioni di stabilità e conservazione
Stabilità termica
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 gradi) può portare al degrado o all'aggregazione. La temperatura di conservazione consigliata è di -20 gradi e si dovrebbero evitare ripetuti congelamenti e scongelamenti.
Stabilità alla luce
Deve essere conservato al buio (ad esempio utilizzando una bottiglia marrone o un foglio di alluminio). L'esposizione alla luce può innescare reazioni di foto-ossidazione, danneggiando la struttura molecolare.
Stabilità chimica
Influenza del pH: è incline all'idrolisi in condizioni di pH estremo (come acidi o basi forti), perdendo la sua attività biologica.
Sensibilità all'ossidazione: contiene più aminoacidi ossidabili (come Met, Trp) e deve essere utilizzato sotto protezione di gas inerte (come l'azoto).
Attività di reazione e correlazione delle funzioni biologiche
Attività di legame recettoriale
Il GLP-1(7-37) esercita il suo effetto attivando il recettore del GLP-1 (GLP-1R). Le regioni N-terminale (His⁷-Glu²¹) e C-terminale (Lys²⁸-Gly³⁷) sono cruciali per il legame dei recettori. Le modifiche chimiche (come la connessione della catena degli acidi grassi) possono prolungarne l'emivita, ma i siti chiave devono rimanere attivi.
Sensibilità all'idrolisi enzimatica
Viene facilmente degradato dalla dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), con conseguente inattivazione. Il GLP-1 naturale (7-37) ha un'emivita di soli 1-2 minuti e richiede modifiche strutturali (come la catena laterale degli acidi grassi di liraglutide) per aumentare la stabilità.
Verifica della bioattività
La sua capacità di aumentare la secrezione di insulina è verificata attraverso esperimenti cellulari (come le cellule INS-1) o modelli animali (come l'esperimento del clamp iperglicemico), confermando la correlazione diretta tra proprietà chimiche e funzioni biologiche.
Domande frequenti
Chi non può assumere GLP-1?
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I pazienti affetti da condizioni quali depressione o disturbi alimentari potrebbero aver bisogno di ulteriori considerazioni prima di iniziare la terapia con GLP-1. In alcuni casi, questi farmaci possono esacerbare i problemi di salute mentale, quindi è importante affrontare queste condizioni insieme a qualsiasi trattamento per la perdita di peso.
Cosa fa Ozempic al tuo viso?
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La rapida perdita di peso ottenuta con Ozempic può ridurre il volume del viso, con conseguente rilassamento della pelle, linee e rughe o un aspetto scavato che diventa più prominente. Ci sono alcuni fattori da considerare nel tuo percorso di perdita di peso per aiutare a prevenire la faccia ozempica. La disidratazione può intensificare gli effetti negativi.
Qual è il modo più economico per ottenere il GLP-1?
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