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Icatibant(HOE 140), comunemente una polvere bianca, formula molecolare C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, un farmaco specifico per l'HAE sviluppato da Shire, è stato approvato dalla FDA il 25 agosto 2011 per il trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario negli adulti di età pari o superiore a 18 anni. È anche il terzo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento degli attacchi di HAE. L'acetato etinib ha una struttura unica simile alla bradichinina, ma contiene cinque aminoacidi non derivati da proteine. È un potente antagonista competitivo selettivo dei recettori della bradichinina di tipo 2 (B2), che tratta l'HAE acuto inibendo gli effetti della bradichinina correlati a gonfiore locale, infiammazione e sintomi dolorosi nell'area embolica. L’HAE è solo una delle numerose possibili indicazioni per il suo trattamento, mentre altre potenziali indicazioni includono asma, cirrosi e altri tipi di edema vascolare. Quindi, questo prodotto ha un alto valore medicinale e ampie prospettive di mercato.
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Tappi e tappi di bottiglia personalizzati:
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Formula chimica |
C59H89N19O13S |
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Messa esatta |
1304 |
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Peso Molecolare |
1305 |
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m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
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Analisi elementare |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
L'angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica rara autosomica dominante, con un tasso di incidenza globale compreso tra 1/50.000 e 1/100.000. Il meccanismo patologico principale è la carenza o la funzione anormale dell'inibitore dell'esterasi C1 (C1-INH), che porta ad un'eccessiva attivazione del sistema del complemento e del sistema di contatto, causando così un'eccessiva produzione di bradichinina. Essendo un potente vasodilatatore, la bradichinina aumenta la permeabilità vascolare e innesca l'edema tissutale locale legandosi ai recettori B2 nelle cellule endoteliali. Questo meccanismo diventa il fattore scatenante diretto degli attacchi acuti di HAEIcatibant, in quanto antagonista selettivo del recettore B2 della bradichinina, diventa un farmaco chiave per il trattamento degli attacchi acuti di HAE bloccando questo percorso.
1.1 Modelli genetici e mutazioni genetiche
L'HAE si divide in tipo I e tipo II, entrambi causati da mutazioni nel gene SERPING1. I pazienti di tipo I hanno un livello di C1-INH inferiore al 30% del range normale, mentre i pazienti di tipo II presentano difetti funzionali ma livelli di C1-INH normali o elevati. La mutazione porta all'incapacità di C1 INH di inibire efficacemente l'attività del fattore del complemento XIIa e della callicreina, innescando così una reazione a cascata nel sistema di contatto.
1.2 Diversità dei fenotipi clinici
Le manifestazioni cliniche dell'HAE sono altamente eterogenee, con sintomi tipici che includono:
Edema cutaneo: edema non depresso degli arti, del viso e delle aree genitali che dura 2-3 giorni e può provocare pigmentazione.
Edema della gola: il sintomo-più pericoloso per la vita, con un tasso di incidenza di circa il 50%, si manifesta con difficoltà di respirazione e raucedine.
Se non trattato, il rischio di soffocamento può arrivare fino al 30%.
Dolore addominale: causato da edema della mucosa intestinale, manifestato come coliche gravi, nausea e vomito, facilmente diagnosticato erroneamente come addome acuto.
Assenza di orticaria o prurito: a differenza dell'edema allergico, l'edema HAE è privo di eritema cutaneo o prurito e la diagnosi si basa su test di laboratorio.
1.3 Fattori scatenanti e modelli di crisi
Gli attacchi di HAE sono spesso scatenati da traumi lievi (come interventi odontoiatrici), stress emotivo, infezioni o fluttuazioni ormonali (come i periodi mestruali). La frequenza delle crisi varia significativamente da individuo a individuo, da più volte all'anno a più volte alla settimana, il che influisce gravemente sulla qualità della vita dei pazienti.
2.1 Meccanismi molecolari di attivazione del sistema di contatto
C1-INH è il principale inibitore del sistema di contatto, mantenendo un equilibrio tra la produzione e la degradazione della bradichinina inibendo l'attività del fattore XIIa e della chininasi. Quando C1-INH è carente:
Attivazione del fattore XIIa: il fattore XII si attiva spontaneamente in XIIa su superfici caricate negativamente (come le cellule endoteliali), avviando la via endogena della coagulazione.
Produzione di chinasi:Icatibantattiva la precallicreina plasmatica, che è una chininasi che scinde il chininogeno ad alto peso molecolare (HK) per produrre bradichinina.
Attivazione del bypass del sistema del complemento: XIIa attiva contemporaneamente il complemento C1, portando alla formazione di convertasi C3 e C5, rilasciando ulteriormente le tossine allergeniche C3a e C5a, esacerbando la risposta infiammatoria.
2.2 Effetti biologici della bradichinina e formazione di edema
La bradichinina media i seguenti effetti attraverso i recettori B2:
Vasodilatazione: l'attivazione delle vie endoteliali dell'ossido nitrico sintasi (eNOS) e dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) porta al rilassamento della muscolatura liscia vascolare.
Aumento della permeabilità vascolare: attivando la fosfolipasi A2 (PLA2) e la sintesi delle prostaglandine, le giunzioni delle cellule endoteliali vengono interrotte, portando allo stravaso di proteine plasmatiche.
Trasduzione del segnale del dolore: l'attivazione del canale del potenziale recettore transitorio dell'acido vanillico sottotipo 1 (TRPV1) innesca infiammazione e dolore neurogeni.
Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che i topi privi di recettori B2 mostrano una significativa riduzione dell’edema dopo l’attivazione del sistema di contatto, confermando che la bradichinina è il mediatore principale dell’edema HAE.
2.3 Effetto di amplificazione della reazione infiammatoria a cascata
La bradichinina non solo causa direttamente la perdita vascolare, ma amplifica anche le risposte infiammatorie attraverso i seguenti meccanismi:
Attivazione del sistema del complemento: la bradichinina induce l'espressione delle cellule endoteliali dei recettori C3a e C5a, potenziando l'effetto delle tossine allergiche.
Reclutamento di cellule infiammatorie: promozione dell'infiltrazione di neutrofili ed eosinofili mediante sovraregolazione della E-selectina e della molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1).
Induzione del rilascio di citochine: stimolazione delle cellule endoteliali a secernere l'interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF - ), formando un circuito di feedback positivo.
Il meccanismo d'azione di ateban: blocco preciso della segnalazione della bradichinina
3.1 Struttura chimica del farmaco e caratteristiche di legame ai recettori
Etibante è un decapeptide sintetico contenente cinque aminoacidi non proteici (D-arginina, D-tirosina, idrossiprolina, tioprolina, D-isoleucina). La sua struttura è molto simile alla bradichinina, ma può resistere alla degradazione da parte della bradichinina liasi. Studi farmacodinamici hanno dimostrato che l'affinità di ateban per i recettori B2 è paragonabile a quella della bradichinina, ma la velocità di dissociazione è più lenta e la durata dell'efficacia è prolungata di 2-3 volte.
3.2 Basi molecolari dell'antagonismo competitivo
Etibatide blocca il segnale della bradichinina attraverso i seguenti metodi:
Competizione per il legame del recettore: compete con la bradichinina per legarsi al sito di legame positivo del recettore B2, prevenendo i cambiamenti conformazionali indotti dalla bradichinina nel recettore.
Inibizione della trasduzione del segnale: blocco dell'attivazione del recettore accoppiato alle proteine G (GPCR) - mediato dalla fosfolipasi C (PLC) e dall'adenilato ciclasi (AC), inibendo l'afflusso di calcio e la produzione di cAMP.
Inibizione dell'internalizzazione: impedisce l'internalizzazione dei recettori B2 dopo il legame con la bradichinina, mantenendo l'espressione dei recettori sulla superficie della membrana cellulare.
3.3 Evidenze supportate da studi preclinici
Modello animale: nel modello di edema della zampa di ratto indotto dalla bradichinina, il pretrattamento con ateban può ridurre il volume dell'edema dell'85%, il che è più efficace degli antistaminici tradizionali.
Esperimento vascolare ex vivo: l'esposizione delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana alla bradichinina ha comportato la completa inibizione dell'aumento della permeabilità vascolare e della produzione di ossido nitrico da parte di ateban.
Convalida del gene knockout: topi carenti del recettore B2 non hanno mostrato risposta alla bradichinina, confermando ulteriormente la specificità del bersaglio.
Al momento, sono stati segnalati molti processi di sintesi perIcatibant, utilizzando principalmente il metodo di sintesi in fase solida-, che prevede l'accoppiamento graduale degli amminoacidi.
Il metodo di sintesi del nostro laboratorio verrà introdotto di seguito solo a titolo di riferimento.
Aggiungere 11,1 g di resina 2-clorotrimetil cloruro con un grado di sostituzione di 0,9 mmol/g alla colonna di reazione in fase solida e aggiungere resina rigonfiabile DMF per 30 minuti. Aggiungere 3,50 ml di LDIPEA a 12,98 g di Fmoc Arg (Pbf) OH, attivare per 5 minuti, quindi aggiungere resina rigonfia DMF per l'equilibrio della reazione per 10 minuti, quindi aggiungere 3,50 ml di LDIPEA, reagire a temperatura ambiente per 45 minuti e sigillare con metanolo per 20 minuti. Dopo aver rimosso la soluzione di reazione, il DMF è stato lavato tre volte, seguito dal DCM tre volte, quindi il metanolo è stato utilizzato per restringersi tre volte per 3 minuti, 5 minuti e 8 minuti, rispettivamente, per ottenere la resina CTC Fmoc Arg (Pbf). Il grado di sostituzione rilevato è pari a 0,5 mmol/g.
Pesare 10 mmol di resina CTC Fmoc Arg (Pbf) e aggiungerla a un reattore in fase solida-. Rigonfiare con DMF per 0,5 ore, quindi rimuovere la protezione Fmoc due volte con DBLK al 20%, ciascuna volta rispettivamente per 10 minuti e 5 minuti. Dopo il lavaggio collegare Fmoc Oic OH. Sciogliere 11,73 g di Fmoc Oic OH, 4,9 g di HOBt e 6,1 ml di DIC in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), attivare in un bagno di acqua e ghiaccio per 7 minuti, aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF e quindi rimuovere la protezione Fmoc due volte con DBLK al 20%, ciascuna volta per 10 minuti e 5 minuti, rispettivamente. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 11,91 g di Fmoc D Cit OH, 5,00 g di HOAt e 11,4 g di HATU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), aggiungere 3,87 g di DIPEA in un bagno di acqua ghiacciata per l'attivazione per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 11,49 g di Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g di HOAt e 6,1 ml di DIC in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF come solubilizzante), attivare in un bagno di acqua ghiacciata per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 11,79 g di Fmoc Thi OH, 5,00 g di HOBt e 11,37 g di HBTU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), attivare con 3,87 g di DIPEA in un bagno di acqua e ghiaccio per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 8,91 g di Fmoc Gly OH, 5,00 g di HOBt e 9,63 g di TBTU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), attivare con 3,63 g di TMP in un bagno di acqua ghiacciata per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 12,27 g di Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g di HOAt e 9,66 g di TATU in DCM (con l'aggiunta di una piccola quantità di DMF come solubilizzante), aggiungere 3,63 g di TMP a un bagno di acqua ghiacciata per l'attivazione per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 10,11 g di Fmoc Pro OH, 5,00 g di HOAt e 11,4 g di HATU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), attivare con 3,87 g di DIPEA in un bagno di acqua e ghiaccio per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 19,44 g di Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g di HOAt e 11,4 g di HATU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), attivare con 3,87 g di DIPEA in un bagno di acqua e ghiaccio per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Dopo il lavaggio, prepararsi ad accoppiare l'amminoacido successivo.
Sciogliere 19,44 g di Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g di HOAt e 11,4 g di HATU in DCM (è possibile aggiungere una piccola quantità di DMF per la solubilizzazione), aggiungere 3,87 g di DIPEA per attivarlo in un bagno di acqua ghiacciata per 7 minuti, quindi aggiungere a un reattore in fase solida- e reagire a temperatura ambiente per 1-2 ore. Il punto finale della reazione è determinato mediante il metodo della ninidrina. Una volta completata la reazione, rimuovere la soluzione di reazione, lavare con DMF, quindi rimuovere la protezione Fmoc con DBLK al 20%. Lavare con DMF tre volte, DCM tre volte, restringere con metanolo tre volte, rispettivamente per 3 minuti, 5 minuti e 8 minuti. Asciugare sotto vuoto per ottenere la resina peptidica acetato di Etibante.
Preparare 200 ml di reagente di cracking, inclusi 190 ml di acido trifluoroacetico, 6 ml di triisopropilsilano e 4 ml di acqua, e preraffreddare per 30 minuti in frigorifero. Aggiungere 20,0 g di resina peptidica acetato di Etibante in un pallone a fondo tondo da 500 ml, quindi versare 200 ml del reagente di lisi preparato nella resina, mescolare in un bagno di ghiaccio, introdurre gas azoto e reagire per 30 minuti. Rimuovere il bagno di ghiaccio e continuare la reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Filtrare la resina e raccogliere il filtrato. Lavare la resina con una piccola quantità di acido trifluoroacetico, filtrare e unire il filtrato. Aggiungere lentamente il filtrato a 20 litri di etere ghiacciato per formare un precipitato bianco. Centrifugare a 3000 giri per raccogliere il precipitato. Lavare il precipitato con etere di ghiaccio 5 volte ed essiccarlo a pressione ridotta per ottenere 10,3 g di peptide grezzo. La purezzaIcatibantwas detected to be>90% mediante HPLC.
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