Amunina

Il CRF viene sintetizzato e rilasciato dalle cellule neuroendocrine nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. La sua proteina precursore subisce una serie di modifiche di elaborazione, formando infine un peptide biologicamente attivo di 41 aminoacidi. La sintesi e la secrezione del CRF sono finemente regolate da molteplici fattori.

Nello stato basale, la secrezione di CRF mantiene un certo ritmo per adattarsi alle normali esigenze fisiologiche dell'organismo. Quando il corpo incontra stimoli esterni come traumi, infezioni, ansia, paura, ecc., questi segnali di stimolo verranno trasmessi all'ipotalamo attraverso il sistema nervoso. Nello specifico, gli stimoli esterni possono attivare gli organi sensoriali e generare segnali che vengono trasmessi al sistema nervoso centrale, influenzando l'attività delle cellule secernenti CRF attraverso la regolazione riflessiva.

Anche i peptidi oppioidi endogeni hanno effetti inibitori simili e lo stesso CRF può inibirne il rilascio potenziando l’attività dei peptidi oppioidi. La melatonina secreta dalla ghiandola pineale funge da segnale trasmesso al corpo dai cambiamenti nell'ambiente esterno, che può stimolare il corpo a regolare i modelli di attività riproduttiva. Presenta un ritmo circadiano nella secrezione ormonale controllata dall'asse ipofisario ipotalamico. L'effetto della melatonina sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è inibitorio. Può prevenire la maturazione sessuale prematura durante l’infanzia e impedire all’ipotalamo di rispondere positivamente agli estrogeni in età adulta, inibendo così il rilascio di CRF e influenzando l’ovulazione.

Il processo di legame tra CRF e recettori presenta un meccanismo di attivazione in due-fasi. L'analisi strutturale della criomicroscopia elettronica ha mostrato che il CRF si lega al dominio extracellulare del recettore CRF1R attraverso il C-terminale, che è il processo di riconoscimento rapido del ligando C-terminale da parte del dominio extracellulare del recettore. Successivamente, l'alfa elica N-terminale del CRF viene inserita nella regione transmembrana del recettore, il che rappresenta un passaggio cruciale nel determinare la specificità del ligando. Questo modello di riconoscimento in due-fasi impedisce il verificarsi di GPCR di classe B-che riconoscono erroneamente i ligandi, garantendo l'accuratezza e la specificità della trasduzione del segnale.

La PKA fosforila molteplici proteine ​​bersaglio, promuovendo la sintesi e il rilascio dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH).

L'ACTH viaggia con il sangue fino alla corteccia surrenale e agisce sulla zona fascicolata e sulla zona reticolata della corteccia surrenale, promuovendo la secrezione di glucocorticoidi come il cortisolo. I corticosteroidi svolgono un ruolo ampio e importante nella risposta del corpo allo stress. Può migliorare la tolleranza del corpo allo stress, regolare il metabolismo delle proteine, dei grassi e dei carboidrati, inibire le reazioni infiammatorie immunitarie e garantire le normali funzioni fisiologiche del corpo sotto stress. Ad esempio, in condizioni di stress acuto, aumenta la secrezione di glucocorticoidi, che può causare un aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna, della tensione muscolare, dei livelli metabolici, ecc., Mettendo l'organismo in uno stato di prontezza a rispondere a situazioni di emergenza.

Partecipare alla risposta allo stress: oltre a regolare la secrezione di glucocorticoidi attraverso l'asse HPA per far fronte allo stress,amuninapartecipa direttamente anche ad altri aspetti della risposta allo stress. Durante lo stress acuto, il CRF secreto dai neuroni del nucleo paraventricolare ipotalamico può stimolare la secrezione ipofisaria di ACTH, mentre l'arginina vasopressina (AVP) è espressa nei neuroni CRH del nucleo paraventricolare ipotalamico e co-rilasciato con CRH, migliorando la secrezione di ACTH e cortisolo. Il cortisolo esercita effetti estesi e complessi sul sistema metabolico, sul sistema cardiovascolare e sulla risposta immunitaria legandosi ai recettori, aiutando il corpo a rispondere alle situazioni di emergenza.

Impatto sulla funzione riproduttiva: il CRF si esprime anche nel sistema riproduttivo e partecipa alla regolazione della funzione riproduttiva. La ricerca ha scoperto che il CRF e i suoi recettori sono espressi anche nei tessuti periferici come la placenta e le gonadi e svolgono un ruolo nelle attività fisiologiche come l'inizio del parto. Negli animali femmine, il CRF può regolare la secrezione degli ormoni riproduttivi influenzando l'interazione tra l'asse HPA e l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, influenzando così il ciclo riproduttivo e la fertilità. Ad esempio, nel bestiame come le pecore, i cambiamenti nella secrezione del CRF possono essere correlati alla regolazione della stagione riproduttiva.

Negli ultimi anni, con lo sviluppo delle tecniche di biologia strutturale, sono stati compiuti progressi significativi nello studio a livello molecolare del meccanismo d'azione del CRF. Con la collaborazione del gruppo di ricerca Xu Huaqiang dell'Istituto di Materia Medica dell'Accademia cinese delle scienze di Shanghai e del gruppo di ricerca Zhang Yan della Scuola di medicina di base dell'Università di Zhejiang, la struttura tridimensionale dei complessi dei sottotipi CRF1R e CRF2R con il trimero della proteina Gs sotto l'attivazione del ligando endogeno UCN1 è stata analizzata mediante microscopia elettronica a congelamento. I tassi di risoluzione erano rispettivamente di 3,0 Å e 2,8 Å.

Tra questi, i TM6 si srotolano in una posizione specifica e formano una torsione, che è stabilizzata da legami idrogeno tra amminoacidi specifici, fornendo spazio sufficiente per reclutare proteine ​​Gs. L'interazione tra l'elica transmembrana del recettore e l'elica 5 di G s, così come l'interazione tra l'elica 8 dell'elica del recettore e l'N-terminale di G 1, sono le principali interfacce di interazione tra il recettore e la proteina Gs. Questo amminoacido "NPGQ" altamente conservato nei GPCR di classe B- e la sua interfaccia di interazione con i G rivelano ulteriormente il meccanismo universale di attivazione dei GPCR di classe B-.