RU58841 Polvere CAS 154992-24-2

Il meccanismo d’azione principale è quello di legare in modo competitivo l’AR nei follicoli piliferi con il diidrotestosterone (DHT), bloccando così la segnalazione degli androgeni. Nel corpo umano, il testosterone viene convertito nel più attivo DHT mediante l'azione della 5 - reduttasi. L’affinità tra DHT e AR è 2-3 volte quella del testosterone, il che consente al DHT di legarsi in modo più efficiente all’AR e innescare una serie di reazioni che portano alla miniaturizzazione del follicolo pilifero, diventando un fattore chiave nell’alopecia androgenetica.

La struttura molecolare è unica e contiene gruppi trifluorometilfenilnitrile. Questa struttura unica gli consente di formare complessi stabili con il dominio di legame del ligando (LBD) di AR. La sua costante di legame (valore Ki) è molto inferiore a quella del DHT, il che significa che ha un vantaggio significativo nella competizione per il legame con AR. Può occupare preferenzialmente il sito del recettore, impedire il legame del DHT con l'AR e bloccare efficacemente la trasmissione dei segnali degli androgeni.

Gli esperimenti condotti sulla linea cellulare del cancro alla prostata (PC3) hanno un importante valore di riferimento. La crescita delle cellule tumorali della prostata è strettamente correlata alla segnalazione degli androgeni. In questo esperimento, l'aggiunta di RU 58841 da 100 nM ha inibito completamente la traslocazione nucleare AR indotta da DHT e l'espressione genica a valle (come PSA e NKX3.1). La traslocazione nucleare dell'AR è un passaggio chiave nella segnalazione degli androgeni e l'espressione dei geni a valle è correlata a processi fisiologici come la proliferazione e la differenziazione cellulare. Questo risultato sperimentale dimostra pienamente l'efficace effetto bloccante della RU 58841 sulla segnalazione degli androgeni a livello cellulare.

Il trapianto di un modello di cuoio capelluto umano affetto da perdita di capelli in topi nudi è uno strumento importante per lo studio dei farmaci per il trattamento della caduta dei capelli. In questo modello, la proporzione del periodo di crescita del follicolo pilifero nel gruppo di trattamento è aumentata del 40% rispetto al gruppo di controllo e la lunghezza dei capelli è aumentata del 35%. Ciò indica che la RU 58841 può migliorare lo stato di crescita dei follicoli piliferi a livello generale dei tessuti, promuovere la crescita dei capelli e convalidare ulteriormente il suo potenziale terapeutico per l’alopecia androgenetica.

Dopo essersi legato all’AR, il DHT attiva una serie di vie di segnalazione, che portano alla differenziazione delle cellule staminali del follicolo pilifero in cheratinociti, con conseguenti conseguenze negative come l’atrofia del follicolo pilifero e un periodo di crescita ridotto. E bloccando i segnali AR, può invertire questo processo sfavorevole, che si manifesta nei seguenti aspetti:

Periodo di crescita prolungato: il ciclo di crescita dei follicoli piliferi comprende il periodo di crescita, il periodo di regressione e il periodo di riposo. Nei pazienti affetti da alopecia androgenetica, il periodo di crescita dei follicoli piliferi si accorcia, portando ad un graduale assottigliamento e accorciamento dei capelli. Può promuovere la trasformazione dei follicoli piliferi dalla fase di riposo (Telogen) alla fase di crescita (Anagen), aumentare la percentuale di follicoli piliferi nella fase di crescita e dare ai follicoli piliferi più tempo per crescere e svilupparsi, migliorando così la caduta dei capelli.

Il modello del macaco dalla coda corta presenta alcune somiglianze con gli esseri umani in termini di struttura dei capelli e ciclo di crescita, rendendolo un modello animale ideale per studiare il trattamento della caduta dei capelli. In questo modello, dopo 6 mesi di applicazione locale della soluzione RU 58841 al 5%, la densità dei capelli è aumentata del 103% e il diametro dei capelli è aumentato del 26%, e l'effetto è stato migliore rispetto alla finasteride (aumento della densità dell'88%, aumento del diametro del 12%). Questo risultato non solo dimostra l’efficacia della RU 58841 nel promuovere la crescita dei capelli e nell’aumentare il diametro dei capelli, ma dimostra anche i suoi vantaggi rispetto al farmaco tradizionale finasteride.

Esperimento sulle scimmie: le scimmie sono strettamente imparentate con gli esseri umani in termini di struttura fisiologica e metabolismo e rappresentano un importante modello animale per lo studio della sicurezza dei farmaci. Nell'esperimento sulle scimmie, dopo applicazione locale continua di RU 58841 al 5% per 6 mesi, solo 2 casi hanno rilevato tracce del farmaco (10-20 ng/mL) nel plasma, che sono state completamente eliminate dopo 6 mesi. Questo risultato indica che c'è pochissimo assorbimento sistemico nel corpo della scimmia e può essere eliminato in modo tempestivo senza accumulare tossicità nel corpo.

Sperimentazione umana: lo studio clinico di Fase II condotto da ProStrakan (120 pazienti AGA) ha un significato clinico significativo. In questo esperimento, dopo 6 mesi di applicazione locale, non si è verificato alcun cambiamento significativo nei livelli sierici di testosterone e DHT e l'incidenza degli eventi avversi correlati alla funzione sessuale non era diversa da quella del gruppo placebo. Ciò dimostra ulteriormente la sua sicurezza nelle applicazioni umane, poiché può esercitare un effetto terapeutico sull’alopecia androgenetica senza influenzare i livelli sistemici di androgeni e la funzione sessuale.