Polvere di tofacitinib, la cui formula molecolare è C16H20N6O, il peso molecolare è 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. È un solido da bianco a bianco sporco, di solito sotto forma di polvere o cristallo, e non ha odore o gusto evidenti. È un composto lipofilo che può essere sciolto in vari solventi organici, come dimetilsolfossido, metanolo, etanolo, toluene e acetone. È una molecola con un centro chirale ed esiste come due stereoisomeri. La sua rotazione ottica è di -90 gradi (c =1, metanolo), che appartiene alla sostanza per mancini. è un nuovo composto di piccole molecole somministrato per via orale per il trattamento dell'artrite reumatoide (RA) e altre malattie autoimmuni come la colite ulcerosa e la psoriasi. È un inibitore di Janus chinasi (JAK) che blocca più vie di segnalazione nelle cellule, riducendo l'infiammazione e il sistema immunitario iperattivo.
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Il tofacitinib, noto anche come compresse di citrato tofacitinib o tofacitinib, è un inibitore orale di Janus chinasi (JAK) che esercita anti - infiammatori e effetti immunomodulanti.
Contesto del trattamento:
L'artrite reumatoide è una malattia autoimmune infiammatoria cronica caratterizzata dalla proliferazione infiammatoria del tessuto sinoviale e dalla distruzione progressiva della cartilagine articolare.
La via di segnalazione stat JAK - è altamente espressa nel tessuto sinoviale dei pazienti con RA e svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'AR.
Effetto terapeutico:
Il tofacitinib inibisce la fosforilazione di Jak, impedisce la fosforilazione delle stat, riduce la sintesi di citochine infiammatorie a valle e blocca la sintesi e la secrezione di varie citochine come IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, Ifn-ecc.
Inibitare la proliferazione delle cellule T CD 4+} e il reclutamento di altre cellule infiammatorie, alleviare l'infiammazione sinoviale e il danno articolare nei pazienti con AR e migliorare i sintomi clinici.
Ricerca clinica:
Molteplici studi clinici hanno confermato l'efficacia e la sicurezza del tofacitinib nel trattamento dell'AR.
In uno studio clinico da 6 - mesi, 610 pazienti con RA che non hanno risposto bene ai farmaci anti -reumatici (DMARD) hanno ricevuto tofacitinib (5 mg o 10 mg, oralmente, due volte al giorno) o placebo per 3 mesi seguiti dal trattamento di tofacitinib. I risultati hanno mostrato che dopo il trattamento con Tofacitinib, la valutazione del questionario sulla disabilità della valutazione della salute (HAQ-DI) è migliorata in modo significativo, il tasso di risposta ACR20 è aumentato in modo significativo e il punteggio dell'attività della malattia è migliorata in modo significativo.
In un multicentrico internazionale 12 - mesi, randomizzato doppio - cieco, studio clinico controllato con placebo che coinvolge 20 ospedali domestici, un totale di 792 pazienti con AR attivo da moderato a grave che non hanno risposto bene al trattamento DMARD sono stati divisi in tre gruppi e somministrati tofacitinib 5mg, 10mg, e composto.
I risultati sperimentali lo hanno mostratopolvere di tofacitinibPuò migliorare significativamente la condizione dei pazienti attivi AR che hanno una scarsa risposta al trattamento DMARD, aumentare il tasso di risposta ACR20 e, con l'aumento della dose, è avanzato il tempo dell'aumento del tasso di risposta ACR70.
Piano di farmaci:
Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di solito 5 milligrammi due volte al giorno. A seconda della risposta e della tolleranza della condizione, il dosaggio può talvolta essere regolato.
Il tofacitinib può essere preso prima o dopo i pasti e non è significativamente influenzato dal cibo.
Artrite psoriasica (PSA)
Contesto del trattamento:
L'artrite psoriasica è una malattia infiammatoria cronica mediata dallo squilibrio immunitario in uno sfondo genetico multi -gene, caratterizzata da infiltrazione di cellule infiammatorie come cellule T, cellule dendritiche, macrofagi, cellule killer naturali e neutrofili.
La citochina infiammatoria Pro - IL-15 è altamente espressa nelle aree colpite della pelle della psoriasi e può indurre la produzione di cheratinociti antipoptotici.
Effetto terapeutico:
Tofacitinib, come inibitore di JAK, può inibire ulteriormente la produzione di varie citochine tra cui IL - 15 bloccando il percorso di segnalazione Jak-Stat, svolgendo un ruolo importante nell'alleviare la psoriasi.
Ricerca clinica:
Attualmente, due studi clinici su cinque di Fase III di tofacitinib hanno avuto successo in pazienti adulti con psoriasi cronica grave. Rispetto al gruppo di controllo, la percentuale di pazienti nel gruppo Tofacitinib che ha raggiunto una riduzione del 75% nell'area della psoriasi e nell'indice di gravità (PASI) e una risposta di "eliminato" o "quasi cancellato" all'indice di valutazione globale del medico (PGA) è stata significativamente aumentata, indicando che il tofacitinib ha asserito in modo significativo la condizione dei pazienti psoriasis.
Piano di farmaci:
Il dosaggio raccomandato per l'artrite reumatoide è lo stesso, che è di 5 milligrammi due volte al giorno.
Colite ulcerosa (UC)
Contesto del trattamento:
La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria specifica cronica non - che colpisce l'intestino e la sua patogenesi non è completamente compresa. Attualmente, si ritiene che sia correlato a molteplici fattori come genetica, ambiente, infezioni microbiche e immunità, tra cui i meccanismi immunologici svolgono un ruolo importante nella patogenesi di UC.
Effetto terapeutico:
Risultati di ricerca multipli hanno dimostrato che JAK1, JAK3 e JAK - percorsi di segnalazione stat svolgono ruoli importanti nel verificarsi e nello sviluppo di UC. Il tofacitinib riduce l'infiammazione intestinale, allevia i sintomi come la diarrea, il dolore addominale e il sanguinamento rettale inibendo questi percorsi.
Ricerca clinica:
In uno studio clinico di fase II da 8 - settimana, i pazienti con UC da moderati a gravi sono stati trattati con tofacitinib e il gruppo di trattamento ha mostrato una migliore risposta clinica, remissione clinica e riparazione della mucosa intestinale rispetto al gruppo di controllo. Le concentrazioni di proteina C-reattiva (CRP) e calprotectina fecale sono state significativamente ridotte rispetto al gruppo di controllo.
Piano di farmaci:
La dose iniziale può essere di 10 milligrammi due volte al giorno per 8 settimane e può essere regolata a 5 milligrammi due volte al giorno come terapia di mantenimento in base alla risposta al trattamento.
Altre malattie
Crohn's Disease (CD):
Il tofacitinib è stato anche usato negli studi clinici per trattare la malattia di Crohn e ha mostrato una certa efficacia. Può alleviare i sintomi della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti inibendo le reazioni infiammatorie.
In uno studio clinico di fase II di 4 settimane, i pazienti con CD da moderati a gravi sono stati trattati con tofacitinib e confrontati con il gruppo di controllo, le concentrazioni di CRP e calprotectina fecale nel gruppo di trattamento di tofacitinib sono state significativamente ridotte.
Alopecia Areata:
Alcuni piccoli studi clinici su scala - hanno dimostrato che il tofacitinib può avere una certa efficacia nel trattamento dell'alopecia areata. Può promuovere la rigenerazione dei capelli e migliorare i sintomi dei pazienti con alopecia areata.
Il meccanismo d'azione di tofacitinib nel trattamento dell'alopecia areata può essere correlato alla sua inibizione della via di segnalazione JAK. Il percorso di segnalazione Jak svolge anche un ruolo nella crescita e nello sviluppo dei capelli.
Inibendo Jak Kinasi, il tofacitinib può regolare la crescita e la differenziazione delle cellule follicoli piliferi, promuovendo la rigenerazione dei capelli.
Spondilite anchilosante (AS):
Il tofacitinib è adatto a pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva, in particolare quelli che non rispondono bene a un trattamento adeguato con farmaci infiammatori anti --} - (FANS).
La ricerca ha dimostrato che i punteggi delle attività di risonanza magnetica possono ridurre significativamente l'infiammazione spinale (come l'infiammazione del corpo vertebrale e gli elementi laterali posteriori). Uno studio clinico in scala - ha osservato che dopo 12 settimane di trattamento, il grado di infiammazione nell'articolazione sacroiliac può essere efficacemente migliorato (valutato con il punteggio SPARCC).
Tuttavia, al momento, l'indicazione non è stata ufficialmente approvata dalle autorità di regolamentazione della droga nella terraferma cinese e l'applicazione specifica deve essere valutata dai medici in base alla situazione del paziente.
Polvere di tofacitinib, noto anche come CP-690.550, è un nuovo inibitore di Jak per piccole molecole orale indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni. Di seguito saranno riportati vari metodi sintetici di tofacitinib.
Metodo sintetico One: Sintesi di Favipiravir:
Il primo metodo sintetico di tofacitinib utilizza favipiravir come materia prima, che viene convertita nel composto target tofacitinib attraverso una reazione a gradini multi -. I passaggi principali sono i seguenti:
1. Innanzitutto, Favipiravir viene reagito con Tert - butil cloroformi per generare favipiravir terz - butil carbamato.
2. Il prodotto sopra è ridotto all'alcool corrispondente e ulteriormente protetto per generare terpirizina-4-ill acetamide.
3. Usando il rame come catalizzatore, l'atomo di azoto del prodotto sopra viene sostituito con il bromoacetone per formare 3 - (2-cloroacetil) -1- (terpirazina-4-il) -4- (6- bromo-1H-Benzimidazol-lysperidine.
4. Attraverso la riduzione, la deprotezione e altre reazioni, il tofacitinib viene finalmente preparato.
La resa complessiva di questo metodo sintetico è leggermente inferiore e deve utilizzare solventi organici meno rispettosi dell'ambiente, quindi non è più raccomandato.
Metodo sintetico due: sintesi di ammina primaria:
Nella sintesi di ammina primaria, in primo luogo, 3- (ammina primaria) -1- (benzimidazolo-5-il) -4- (cloro) piperidina viene sintetizzata attraverso la reazione di ammoniaca primaria e piridina benzimidazolo-5-odio. Quindi, il composto viene disalogenato dal riscaldamento per generare il prodotto target tofacitinib.
Metodo sintetico tre: sintesi del metodo composto epossidico:
Nella sintesi di composti epossidici che sono facili da realizzare produzione in scala -, il metil isotiocianato viene prima utilizzato per convertire benzimidazolo - 5-carbaldeide nel corrispondente composto isotiocianato. Quindi, il prodotto viene epossidato con piperidina 3-cloro-1- (benzimidazol-5-il) -4- (trimetilsililossia), quindi apritura di anello di epossie di epossie, epossiemine, e quindi, aprendo finalmente le gravi di reazione producono finalmente tofacitinib.
Metodo sintetico quattro: sintesi di accoppiamento riduttivo:
La sintesi di accoppiamento riduttivo comprende principalmente due parti, vale a dire l'accoppiamento di betulla e l'accoppiamento Stille. Passi specifici sono i seguenti:
1. In primo luogo, converti benzimidazolo - acido 5-carbossilico in benzimidazolo-5-olo usando reagenti come fenolo/sabbia di sodio (NAH) o bromobenzene/isopropyllithium (I-Buli).
2. Reazione di accoppiamento di betulla del prodotto sopra con cloroacetone per formare 3- (benzimidazolo-5-il) -1,3-propandiolo.
3. Usando PDCL2, trifenilfosfina e altri reagenti, eseguono una reazione di accoppiamento Stille tra il prodotto sopra e un altro composto aromatico (come 2,6-diclorobenzaldeide) per ottenere il composto precursore di tofacitinib.
4. Dopo la riduzione, la deprotezione e altre fasi di reazione, il tofacitinib è stato finalmente preparato.
Sono stati verificati i quattro metodi di cui sopra, tra cui il metodo ammina primario, il metodo del composto epossidico e il metodo di accoppiamento riduttivo sono relativamente maturi e facili da ottenere una grande produzione in scala - e sono i metodi principali per l'attuale tofacitinib industriale di tofacitinib.
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Formula chimica |
C16H20N6O |
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Messa esatta |
312 |
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Peso molecolare |
312 |
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m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
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Analisi elementare |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Il nome chimico di tofacitinib è (3r, 4r) - 4-metil-3- (metil (7h-pirrolo [2,33-d] pirimidina-4-il) amino) piperidina-1-carbossilato, la sua formula molecolare è C16H20N6O, molecolare peso è 31 G/molo. Ciò significa che il tofacitinib è costituito da 16 atomi di carbonio, 20 atomi di idrogeno, 6 atomi di azoto e 1 atomo di ossigeno.
La struttura molecolare di tofacitinib è mostrata nella figura seguente:
Si può vedere dalla struttura che Tofacitinib è costituito da due unità strutturali principali: un anello di carbazolo e un anello di pirrolopirimidina. Un gruppo di metilammino e un gruppo carbossilato sono attaccati all'anello carbzolo, che può reagire con altri composti attraverso la porzione di acido carbossilico. Un anello di metilpurina e un gruppo trimetilpropilammino sono collegati all'anello di pirrolopirimidina, che può essere combinato con altri ligandi. Il gruppo metilammino tra carbzolo e pirrolopirimidina costituisce la struttura centrale diPolvere di tofacitinib.
Il tofacitinib è un nuovo inibitore di jak per piccole molecole orale per il trattamento di varie malattie autoimmuni. Questo articolo descriverà in dettaglio la storia di scoperta di Tofacitinib.
1. Jaks e Jak Signaling Pathway:
Prima di approfondire il processo di scoperta di Tofacitinib, dobbiamo capire la via di segnalazione Jaks e Jak.
I Jaks (Janus Kinasi) sono una classe di proteine di segnalazione che svolgono ruoli chiave nell'apoptosi cellulare, nella crescita e nella differenziazione. Promuovono la trasmissione dei segnali cellulari legandosi a specifici recettori della membrana cellulare. In particolare, i JAK regolano specifici obiettivi a valle, come le statistiche (trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione), attraverso l'attività della tirosina chinasi, influenzando così l'espressione genica e la funzione cellulare.
La via di segnalazione Jak colpisce gli stati di salute e malattia umana. In condizioni normali, forniscono protezione immunitaria e promuovono la proliferazione e la differenziazione cellulare. Tuttavia, in alcune malattie, i jak e i loro corrispondenti fattori del recettore sono attivati anormalmente, innescando reazioni avverse come malattie autoimmuni, cancro e risposte infiammatorie.
Pertanto, gli inibitori di Jaks sono diventati un hotspot di ricerca. Possono controllare la risposta autoimmune e lo sviluppo della malattia interferendo con la via di segnalazione JAK, ridurre gli effetti collaterali tossici e ottenere un migliore effetto terapeutico.
2. Il processo di scoperta di tofacitinib:
Tofacitinib è stato originariamente scoperto dai ricercatori di Pfizer. Inizialmente si sono concentrati su JAK3 e sulla sua via di segnalazione perché JAK3, come regolatore dell'immunità cellulare, svolge un ruolo chiave nella proliferazione, differenziazione e funzione delle cellule T, delle cellule B e delle cellule NK.
Nel 2006, i ricercatori di Pfizer hanno iniziato lo screening farmacologico di alcuni inibitori selettivi di JAK3 e infine hanno identificato Tofacitinib come un farmaco candidato per gli inibitori di JAK3. Tuttavia, i risultati successivi hanno mostrato che Tofacitinib può influenzare le vie di segnalazione JAK1 e JAK2 oltre a inibire JAK3.
Nel 2012, la FDA ha approvato Tofacitinib come farmaco orale per il trattamento dell'artrite reumatoide. Da allora, Tofacitinib è stato ulteriormente studiato e ha scoperto che ha anche buoni effetti terapeutici in altre malattie autoimmuni.
3. Proprietà farmacologiche di tofacitinib:
Polvere di tofacitinibha più proprietà farmacologiche ed è un inibitore di jak per piccole molecole somministrato per via orale.
Innanzitutto, Tofacitinib è selettivo: inibisce principalmente JAK1 e JAK3 ed è meno selettivo per JAK2. Questa selettività può ridurre gli effetti collaterali tossici indesiderati che interferiscono con i percorsi JAK2 come piastrine ed eritropoiesi.
In secondo luogo, il tofacitinib può essere preso per via orale: il tofacitinib è un composto per piccole molecole orale che è facile da usare e da prendere. È solubile e ha una buona biodisponibilità, può essere assorbito rapidamente e formare metaboliti attivi nel corpo.
In terzo luogo, il tofacitinib ha una vasta gamma di indicazioni: il tofacitinib ha dimostrato di avere buoni effetti terapeutici in una varietà di malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide, la psoriasi, la colite ulcerosa e l'artrite giovanile. Può influire sulla risposta del sistema immunitario e ridurre i sintomi delle malattie corrispondenti controllando la via di segnalazione JAK.
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