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Posaconazolo in polvere, nome chimico 4- [4- [4- [4- [4- [[(3R, 5R) -5- (2,4-difluorofenil) -5- (1,2,4-triazol-1-ilmetil) ossazol-3-il] metossi] fenil] piperazin-1-il] fenil] -2- [(2S, 3S) -2-idrossipent-3-il] 1,2,4-triazol-3-one, formula molecolare C37H42F2N8O4, CAS 171228-49-2, peso molecolare preciso 700,77700. La sua struttura molecolare contiene un nucleo dell'anello triazolico, che introduce atomi di fluoro per sostituire gli atomi di cloro attraverso l'estensione della catena laterale e introduce catene laterali idrossilate. Questa modifica strutturale aumenta significativamente l'affinità tra il farmaco e la 14 - demetilasi (CYP51) dipendente dal citocromo fungino P450, riducendo al contempo il suo impatto sugli enzimi del citocromo P450 umano, che si manifestano solo come inibitori del CYP3A4. Inoltre, la lunga struttura della catena laterale riduce il legame dei farmaci ai trasportatori transmembrana (pompe di efflusso) e riduce il rischio di resistenza ai farmaci.
Nucleo dell'anello triazolico: come struttura comune dei farmaci antifungini triazolici, l'anello triazolico si lega alla 14 - demetilasi fungina dipendente dal citocromo P450 (CYP51) attraverso un atomo di azoto, inibendo la sintesi dell'ergosterolo.
Sostituzione dell'atomo di fluoro: l'atomo di cloro nell'anello benzenico viene sostituito da un atomo di fluoro, migliorando l'affinità tra il farmaco e il CYP51 fungino, riducendo al contempo l'impatto sugli enzimi del citocromo P450 umano.
Catene laterali idrossilate: l'introduzione delle catene laterali (2S, 3S) -2-idrossipent-3-ile aumenta la polarità del farmaco, migliora la solubilità in acqua e riduce il legame con i trasportatori transmembrana (pompe di efflusso), riducendo così il rischio di resistenza ai farmaci.
Ulteriori informazioni sul composto chimico:
Il nostro prodotto
Posaconazolo in polvere COA
Solubilità e dipendenza dal pH
La solubilità mostra una significativa dipendenza dal pH, che è la base principale per la progettazione del suo rivestimento enterico:
Ambiente acido (acido gastrico, pH 1-3):
La solubilità nell'acido gastrico è estremamente bassa, ma il rivestimento enterico può proteggere completamente il nucleo del farmaco ed evitare la degradazione da parte dell'acido gastrico.
Ambiente alcalino (intestino, pH 6-8):
Il rivestimento si dissolve in condizioni alcaline nell’intestino, rilasciando il nucleo del farmaco. La solubilità nel dimetilsolfossido (DMSO) è 50 mg/mL, ma la solubilità in acqua è estremamente bassa (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Panoramica chimica e informazioni di base
Posaconazolo in polvereè un farmaco antifungino ad ampio-spettro a base di triazoli-. Il suo nome chimico è 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazolo-1-ilmetil)ossazepan-3-il ]metossi)fenil]piperazina-1-il]fenil]-2-[(2S,3S)-2-idrossipent-3-il]-1,2,4-triazolo-3-one. La formula molecolare è C₃₇H₄₂F₂N₈O₄ e il peso molecolare è 700,78. Si presenta come una polvere cristallina bianca o biancastra, con un intervallo del punto di fusione di 170-172 gradi. È quasi insolubile in acqua, ma solubile in solventi organici come cloroformio e metanolo.
Posaconazolo esercita il suo effetto antifungino inibendo la biosintesi dell'ergosterolo sulla membrana cellulare fungina, danneggiando così l'integrità della membrana cellulare. Ha una forte attività inibitoria contro vari funghi difficili da trattare--come le specie Candida, le specie Cryptococcus e le specie Aspergillus. È particolarmente indicato per il trattamento delle infezioni fungine invasive resistenti ad altri farmaci antifungini.
Processo di produzione e percorso di sintesi
La produzione di posaconazolo coinvolge molteplici reazioni di sintesi organica e richiede un controllo preciso delle condizioni di reazione per ottenere prodotti di elevata-purezza. Quella che segue è una panoramica del tipico percorso di sintesi:
Selezione dei materiali di partenza
I materiali di partenza comuni includono acido 2'-cloro-2,4-difluorobenzoico o meta-difluorobenzene. Il primo utilizza un reagente in formato preparato per sostituire la reazione di Wittig, con un processo più breve ma con un contenuto di isomeri più elevato, che richiede più purificazioni; quest'ultimo è sintetizzato attraverso fasi come l'acilazione di Friedel-Crafts, la reazione di Wittig e l'ammide di condensazione, ma è incline a generare impurità intramolecolari che formano anelli, che influenzano la resa.
Sintesi di intermedi chiave
Gli anelli di treazoli e le strutture di ossaciclopentano sono costruiti attraverso molteplici reazioni. Per esempio:
Utilizzando il 2,4-difluorobenzene come materia prima, viene introdotto un gruppo carbonilico attraverso l'acilazione di Friedel-Crafts e quindi si forma un doppio legame attraverso la reazione di Wittig. Successivamente viene effettuata una reazione di epossidazione per generare un anello ossazepanico.
Quando si introduce il gruppo 1,2,4-triazolico, le condizioni di reazione devono essere controllate per evitare la formazione di sottoprodotti. Di solito vengono adottate reazioni di sostituzione nucleofila o di accoppiamento catalizzato da metalli.
Modifica e accoppiamento catena laterale
La catena laterale idrossile pentile è collegata all'anello triazolico attraverso reazioni di alchilazione o acilazione per formare la struttura molecolare finale. Questa fase richiede un controllo preciso della temperatura di reazione e della selezione del solvente per garantire un posizionamento accurato della catena laterale.
Purificazione e cristallizzazione
Il prodotto sintetico deve essere purificato mediante cromatografia su colonna, ricristallizzazione o cromatografia liquida preparativa ad alte prestazioni (HPLC) per rimuovere isomeri e impurità. Le condizioni di cristallizzazione (come solvente, temperatura e valore pH) hanno un impatto significativo sulla purezza e sulla forma cristallina del prodotto e devono essere ottimizzate per ottenere una polvere cristallina che soddisfi gli standard della farmacopea.
Controllo qualità e standard
La qualità della polvere di posaconazolo deve soddisfare i seguenti indicatori chiave:
Purezza
Attraverso il test HPLC, il contenuto totale di impurità dovrebbe essere inferiore o uguale all'1,0% e ogni singola impurità dovrebbe essere inferiore o uguale allo 0,2%. Per i prodotti ad elevata-purezza (maggiore o uguale al 99,5%), sono necessari processi di purificazione più rigorosi come ricristallizzazioni multiple o separazione cromatografica.
Proprietà fisiche
Punto di fusione: 170 - 172 gradi, verificato mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC).
Rotazione specifica: da -28,0 gradi a -34,0 gradi, che riflette la purezza del centro chirale.
Contenuto d'acqua: inferiore o uguale al 2,0%, determinato con il metodo Karl Fischer.
Solventi residui e metalli pesanti
Secondo le linee guida ICH, i solventi residui (come metanolo, etanolo, diclorometano) dovrebbero essere controllati entro limiti di sicurezza; il contenuto di metalli pesanti (come piombo, arsenico) dovrebbe essere inferiore o uguale a 10 ppm.
Limiti microbici
Conforme ai requisiti di controllo della contaminazione microbica della farmacopea per le materie prime non-sterili, come la conta totale dei batteri aerobici inferiore o uguale a 1000 CFU/g, la conta di muffe e lieviti inferiore o uguale a 100 CFU/g.
Ottimizzazione e innovazione dei processi
Negli ultimi anni, il processo di produzione del posaconazolo è stato continuamente ottimizzato per ridurre i costi e migliorare la compatibilità ambientale:
Applicazione di chimica verde
Utilizza acqua come solvente o solventi organici a bassa-tossicità (come l'acetato di etile), riducendo l'uso di reagenti altamente inquinanti come l'etere di petrolio. Alcune fasi della reazione vengono sostituite dall'idrogenazione catalitica invece dei tradizionali agenti riducenti (come il boroidruro di sodio), riducendo così la generazione di rifiuti.
Tecnologia di reazione a flusso continuo
Introdurre microreattori o dispositivi a flusso continuo per ottenere un controllo preciso delle condizioni di reazione, migliorare la selettività e la resa della reazione e abbreviare il ciclo di produzione.
Tecnologia di sintesi chirale
Sviluppare nuovi catalizzatori chirali o vie di sintesi asimmetriche per ottenere direttamente intermedi otticamente puri, riducendo le fasi di separazione degli isomeri e abbassando i costi di produzione.
Studi sulla scalabilità e sulla stabilità dei processi
Verifica la fattibilità del processo tramite esperimenti pilota su scala-e conduci studi di stabilità a lungo-termine (come test accelerati e test a lungo-termine) per garantire una qualità stabile del prodotto durante lo stoccaggio.
Imballaggio e stoccaggio
La polvere di posaconazolo deve essere conservata in un luogo asciutto e buio, sigillato, per prevenire l'assorbimento e il degrado dell'umidità. I materiali di imballaggio consigliati sono sacchetti di foglio di alluminio o bottiglie di polietilene ad alta- densità (HDPE), rivestite con essiccanti. La temperatura di conservazione consigliata è di 2-8 gradi. Alcuni prodotti possono essere conservati a temperatura ambiente (inferiore o uguale a 25 gradi) per un breve periodo. Durante il trasporto, evitare forti vibrazioni e ambienti ad alta temperatura.
Applicazione e prospettive di mercato
La polvere di posaconazolo viene utilizzata principalmente per la preparazione di sospensioni orali, compresse o iniezioni. È clinicamente utilizzato per la prevenzione e il trattamento delle infezioni fungine invasive in pazienti con deficienze immunitarie. Con la crescita del mercato dei farmaci antifungini, la domanda di posaconazolo continua ad aumentare. I produttori devono prestare attenzione alle seguenti tendenze:
Sviluppo di farmaci generici
Dopo la scadenza del brevetto, le aziende produttrici di farmaci generici entreranno nel mercato, abbassando i prezzi e aumentando l’accessibilità.
Ricerca di nuove formulazioni
Nuovi sistemi di rilascio come nanocristalli e liposomi possono migliorare la biodisponibilità e ridurre gli effetti collaterali.
Espansione del mercato globale
La domanda di farmaci antifungini di fascia alta-nei mercati emergenti (come l'Asia-Pacifico e l'America Latina) è in crescita, offrendo opportunità ai produttori.
Interazioni farmacologiche e controindicazioni
Substrato del CYP3A4:
Potente inibitore:Posaconazolo in polvereè un potente inibitore del CYP3A4. Se usato in combinazione con sirolimus e tacrolimus, la concentrazione ematica di quest'ultimo può aumentare di 9 volte e il dosaggio deve essere aggiustato e attentamente monitorato.
Controindicazioni del substrato: non utilizzare in combinazione con alcaloidi dell'ergot (come ergotamina), pimozide e chinidina, poiché può causare grave aritmia o avvelenamento da ergot.
Altre interazioni
Ciclosporina: quando utilizzata in combinazione, il dosaggio della ciclosporina deve essere aggiustato e la concentrazione minima del sangue intero deve essere monitorata per evitare nefrotossicità e lesioni della sostanza bianca.
Alcaloidi Changchun: l'uso combinato può aumentare la neurotossicità e il rapporto rischio/rendimento deve essere attentamente valutato.
Inibitori della HMG CoA reduttasi
Quando combinato con atorvastatina, lovastatina e simvastatina, un aumento della concentrazione ematica di quest'ultima può portare a rabdomiolisi e deve essere evitato o sostituito con statine meno dipendenti dal CYP3A4 (come pravastatina).
Controindicazione
È controindicato nei soggetti allergici al posaconazolo o ad altri farmaci triazolici.
I pazienti con aritmia grave o sindrome da prolungamento congenito dell'intervallo QT sono controindicati.
Domande frequenti
1. Solubilità della polvere e raccomandazioni per la conservazione
La polvere di posaconazolo è solubile in dimetilsolfossido (DMSO) negli esperimenti in vitro. Può dissolversi a concentrazioni di 100 mg/ml o 140 mg/ml, ma è insolubile in acqua ed etanolo. Per mantenere la sua stabilità, la polvere deve essere conservata a basse temperature: si consiglia di conservarla in un contenitore sigillato a prova di luce-a 2-8 gradi o a -20 gradi, dove può essere stabile fino a 3 anni.
2. Quali sono gli usi della polvere?
Il posaconazolo è un farmaco antifungino triazolico ad ampio-spettro. Nel campo della ricerca, viene spesso utilizzato come agente terapeutico, principalmente come inibitore della sterolo C14 demetilasi, inibendo la sintesi dell'ergosterolo nei funghi per danneggiare la membrana cellulare fungina ed esercitare effetti antifungini. È comunemente usato per studiare la sua attività inibitoria contro vari funghi (come Candida, Aspergillus).
3. Come preparare formulazioni in vivo per esperimenti su animali?
Quando si conducono esperimenti su animali in vivo, posaconazolo viene generalmente somministrato come sospensione uniforme. Un metodo comune consiste nel disperdere la polvere in una soluzione di sodio carbossimetilcellulosa (CMC-Na), ad esempio, preparando una sospensione uniforme di 5 mg/mL per uso orale. Va notato che la presenza di cibo (soprattutto pasti ricchi di-grassi) aumenta significativamente la biodisponibilità di posaconazolo nell'organismo.
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