Ll 37 Iniezione

La sequenza aminoacidica di LL-37 è:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Il suo peso molecolare è di 4,5 kDa, con un punto isoelettrico di 9,62, e trasporta una carica positiva a pH fisiologico. La struttura secondaria di LL-37 presenta un'alfa elica anfifila, con una regione idrofobica al N-terminale e una regione idrofila al C-terminale. Questa struttura gli consente di legarsi simultaneamente allo strato lipidico idrofobico e alla testa fosfolipidica idrofila delle membrane cellulari batteriche, formando pori transmembrana o interrompendo l'integrità della membrana, portando alla fuoriuscita e alla morte del contenuto cellulare. Inoltre, LL-37 può anche inibire la crescita batterica sopprimendo l’acido nucleico batterico e la sintesi proteica, interferendo con la sintesi della parete cellulare e altri meccanismi.

ll 37 Iniezioneha effetti inibitori o battericidi sui batteri Gram positivi (come Staphylococcus aureus e Streptococcus), batteri Gram negativi (come Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa), funghi (come Candida albicans) e virus (come l'HIV e il virus dell'influenza). Il suo meccanismo antibatterico include il legame di LL-37 ai componenti anionici della membrana batterica (come lipopolisaccaridi, LPS) attraverso cariche positive, formando una struttura alfa elicoidale inserita nel doppio strato lipidico, portando alla disintegrazione della membrana o alla formazione di pori transmembrana (modello a tappeto o meccanismo dei pori circolari). LL-37 può inibire il processo di attacco e maturazione iniziale dei biofilm batterici, migliorando la permeabilità degli antibiotici ai batteri all’interno del biofilm.

LL-37 non è solo una molecola antibatterica, ma anche un importante fattore di regolazione immunitaria. Le sue funzioni includono l'attivazione di segnali accoppiati alle proteine ​​G legandosi al recettore del formil peptide come 1 (FPRL1), inducendo la migrazione dei neutrofili, dei monociti e delle cellule T al sito dell'infezione. Inoltre, LL-37 può promuovere la secrezione di chemochine come IL-8 e MCP-1, formando una risposta immunitaria di amplificazione a feedback positivo. Durante la fase acuta dell'infezione, LL-37 attiva la segnalazione TLR7/8/9 nelle cellule dendritiche simili alle plasmacellule (pDC), guidando la secrezione di IFN e la differenziazione Th17, migliorando l'immunità antibatterica;

LL-37 svolge un duplice ruolo nella tumorigenesi e nello sviluppo e il suo effetto dipende dal tipo di tumore e dal microambiente: nel cancro ovarico, polmonare e mammario, LL-37 migliora l'invasione delle cellule tumorali e promuove la trasformazione mesenchimale epiteliale (EMT) attivando la via EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2; Nel frattempo, LL-37 può reclutare cellule staminali mesenchimali (MSC) per secernere fattori come VEGF e IL-6, formando un microambiente pro angiogenico e immunosoppressivo che accelera la progressione del tumore. Nel melanoma, LL-37 inibisce la crescita del tumore migliorando la presentazione dell'antigene e l'infiltrazione delle cellule T;

Infezione della pelle e dei tessuti molli: gli effetti antibatterici e curativi delle ferite di LL-37 lo rendono un farmaco candidato per il trattamento dell'infezione delle ferite da ustione e dell'ulcera del piede diabetico. In uno studio clinico, la formulazione topica LL-37 ha ridotto significativamente i tempi di guarigione delle ferite e ha ridotto l’uso di antibiotici.
Infezione del tratto respiratorio: la formulazione inalatoria LL-37 può essere utilizzata per trattare l'infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica. LL-37 può migliorare l’eliminazione delle infezioni distruggendo i biofilm e migliorando la permeabilità agli antibiotici.

Psoriasi: LL-37 è altamente espresso nelle lesioni psoriasiche e attiva TLR9 formando complessi con il proprio DNA, spingendo le pDC a secernere IFN e la differenziazione Th17. Negli studi di fase II è stato dimostrato che gli anticorpi diretti contro LL-37, come l'anticorpo neutralizzante IMS-1, riducono i punteggi PASI (con un miglioramento medio del 40%).
Dermatite atopica (AD): i bambini affetti da AD hanno una ridotta espressione di TLR2 e LL-37, con conseguente compromissione della funzione di barriera cutanea e aumento del rischio di infezione. La vitamina D può promuovere l’espressione di LL-37 attraverso la via TLR2 e, in futuro, i farmaci correlati a LL-37 potrebbero essere progettati per coadiuvare la terapia con vitamina D per l’AD.
Malattia infiammatoria intestinale (IBD): una dose bassa di LL-37 inibisce l'infiammazione della mucosa intestinale attraverso la via TLR9-ERK, mentre un'alta concentrazione può promuovere la fibrosi. Si stanno valutando l'efficacia e la sicurezza delle formulazioni locali a rilascio prolungato (come le nanoparticelle mirate al colon).

Cardiopatia ischemica: il trattamento con onde d'urto (SWT) può rilasciare LL-37 attraverso la pressione meccanica, attivare TLR3 per indurre la rigenerazione vascolare e la rigenerazione miocardica ischemica e inibire la formazione di cicatrici miocardiche. Questa scoperta ha aperto un nuovo campo per l’applicazione dei peptidi antimicrobici.
Morbo di Alzheimer (AD): LL-37 è un agonista endogeno della proteina del canale del cloro 1 (CLIC1), che può attivare i canali CLIC1, indurre effetti neurotossici sulle cellule gliali e indurre fenotipi patologici simili all'AD nei topi. L'intervento nell'interazione CLIC1-LL-37 può diventare un nuovo bersaglio per il trattamento dell'AD.