Dinorfina Aè una dinorfina di 17 peptidi estratta dalla ghiandola pituitaria di maiale, che ha un'attività simile agli oppioidi estremamente forte. Ha molti frammenti come dinorfina A (1-8) [dinarfina A (1-8)], dinorfina A (1-13) [dinarfina A (1-13)]], dinorfina A ({{5 }}) [dinarfina A (1-17)], ecc. Formula molecolare C75H126N24O15, CAS 72957-38-1. Generalmente è un solido polverulento bianco o quasi bianco. È una sostanza non otticamente attiva, cioè non ha rotazione ottica rispetto alla luce. È un peptide lineare composto da 13 residui aminoacidici, con conformazione spaziale e struttura molecolare specifica. Una classe di peptidi attivi simili alla morfina con forti effetti analgesici. Il suo precursore è la prodinorfina. Le dinorfine includono dinorfina A e dinorfina B. Tra questi, la dinorfina A è un peptide di 17, che è 700 volte più attivo della leuprorelina e - L'attività delle endorfine è 50 volte più forte e la dinorfina B è di 13 peptidi. Le dinorfine sono ampiamente distribuite nel sistema nervoso.
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Il coinvolgimento di la dinorfina nel processo patologico dell'IBI e i suoi effetti neuroprotettivi come la riduzione dell'edema cerebrale, la riduzione dell'area di infarto cerebrale e il miglioramento del deterioramento della memoria post ischemica devono essere mediati da alcuni recettori. La ricerca attuale indica che l'impatto della dinorfina nell'IBI si ottiene principalmente attraverso due percorsi, vale a dire la via del recettore simile agli oppioidi e la via del recettore non simile agli oppioidi. Via dei recettori simili agli oppioidi: i recettori degli oppioidi includono μ, δ, κ, σ e ε cinque sottotipi.Dinorfina A(1-13) sono κ agonisti selettivi per i recettori, i recettori κ degli oppioidi sono i loro recettori specifici e sono ampiamente riconosciuti come ligandi κ per i recettori. κ I recettori degli oppioidi sono ampiamente presenti nel sistema nervoso centrale, con la più alta densità nel putamen caudato, nell'amigdala, nell'ipotalamo, nella ghiandola pituitaria, nell'eminenza mediana e nel nucleo del tratto solitario. Molti studi hanno dimostrato che la dinorfina può agire attraverso la via dei recettori degli oppioidi durante le lesioni del sistema nervoso centrale. Il miglioramento della funzione di compromissione della memoria da parte della dinorfina si ottiene attraverso l'azione mediata dal recettore κ, che può essere mediata dal blocco κ degli antagonisti del recettore (né BNI). La via del recettore N-acetil-D-aspartato (NMDA) è una delle vie dei recettori non oppioidi. L'elevata dinorfina dopo una lesione del sistema nervoso centrale può agire direttamente o indirettamente sui complessi dei recettori NMDA, portando alla neurosensibilizzazione. Somministrato separatamente a ratti con ischemia cerebrale κ È stato osservato che l'antagonista del recettore (né BNI) e l'antagonista del recettore NMDA MK-801 hanno un effetto significativo sulla riduzione dell'edema cerebrale e si è concluso che l'effetto della dinorfina A ({{5 }}) su topi neonatali L'IBI può essere ottenuto attraverso l'azione combinata dei recettori degli oppioidi e delle vie dei recettori NMDA. Inoltre, gli studi hanno scoperto che la dinorfina può anche essere mediata attraverso altre vie oltre alla via del recettore degli oppioidi e alla via del recettore NMDA nei recettori non oppioidi. La ricerca ha scoperto che la dinorfina A (1-13) è espressa nei vasi sanguigni cerebrali e può indurre una vasocostrizione prolungata, solo parzialmente attraverso l'implementazione della via del recettore κ, poiché le dinorfine κ senza affinità per il recettore possono ancora produrre vasocostrizione nel cervello, il che dimostra pienamente la esistenza di altri percorsi.
I peptidi e i recettori degli oppioidi sono ampiamente distribuiti nel corpo e da tempo si ritiene che i peptidi degli oppioidi siano un peptide o neurotrasmettitore del sistema nervoso centrale che funziona solo nel sistema nervoso centrale. Negli ultimi 20 anni, la ricerca ha scoperto che il cuore può anche sintetizzare peptidi oppioidi endogeni, che regolano la propria funzione attraverso vie autocrine o paracrine. I loro effetti sono mediati dai rispettivi recettori oppioidi. I recettori degli oppioidi strettamente correlati alla funzione cardiaca sono principalmente μ,δ e к. Esistono tre sottotipi, tra i quali il sottotipo di recettore degli oppioidi dominante nel sistema cardiovascolare è к Recettori degli oppioidi, mentre la dinorfina (Dyn) è к Leganti endogeni dei recettori degli oppioidi.
La ricerca ha dimostrato che il precondizionamento ischemico miocardico (IPC) può migliorare la tolleranza del cuore al successivo danno sostenuto da ischemia-riperfusione miocardica (I/R). L'effetto protettivo dell'IPC sul miocardio ischemico è ottenuto principalmente dal rilascio di sostanze endogene innescato dall'ischemia. È noto che in condizioni normali il cuore può sintetizzare Dyn e attivarla κ L'effetto regolatore dei recettori oppioidi sul sistema cardiovascolare; Durante l'ischemia miocardica, la Dyn endogena può essere rilasciata e aumentata attraverso l'attivazione κ I recettori oppioidi sono coinvolti nel processo patologico dell'ischemia miocardica. Pertanto, questo esperimento mira a indagare se la Dyn endogena gioca un ruolo importante nell'effetto protettivo miocardico dell'IPC e nella sua attivazione κ I recettori degli oppioidi hanno un effetto protettivo diretto sul miocardio da ischemia-riperfusione.
L'IPC può promuovere il rilascio del peptide oppioide endogeno Dyn nel corpo e aumentare i livelli plasmatici di Dyn, che possono essere attivati dai recettori κ degli oppioidi che hanno un effetto protettivo sul cuore.
(2) L'attivazione della sostanza oppioide esogena U50488H κ I recettori degli oppioidi possono ridurre significativamente le dimensioni dell'infarto miocardico in I/R, ridurre la perdita di proteasi nelle cellule miocardiche e avere un effetto protettivo diretto sul miocardio I/R.
(3) Give κ L'antagonista specifico dei recettori oppioidi, Nor-BNI, può bloccare il miglioramento della funzione di contrazione miocardica in I/R mediante IPC, dimostrando ulteriormente che i recettori κ degli oppioidi mediano l'effetto protettivo dell'IPC sul miocardio I/R.
Il metodo di sintesi chimica didinorfina A(1-13) comprende principalmente i seguenti passaggi:
Reazione di condensazione: C7H4O3+C4H6O2 → C10H8O5
Reazione di idrolisi: C10H8O5 → C7H4O3+C3H6O2
1. Preparazione delle materie prime
(1) Pretrattamento degli amminoacidi: aggiungere i 13 amminoacidi necessari in sequenza nel becher e scioglierli in una quantità adeguata di acqua. Quindi filtrarlo in un matraccio tarato e lavare più volte la carta da filtro e il bicchiere con acqua distillata per garantire la purezza e la sterilità della soluzione.
(2) Pretrattamento del catalizzatore: selezionare i catalizzatori appropriati in base a condizioni di reazione specifiche, come acido solforico concentrato, acido fosforico o acido cloridrico. Scioglierlo in un solvente appropriato, filtrare e mettere da parte.
2. Fasi della sintesi chimica
(1) Reazione di condensazione: aggiungere goccia a goccia al catalizzatore i 13 amminoacidi disciolti nel primo passaggio, controllare la temperatura e il tempo e procedere con la reazione di condensazione. Una volta completata la reazione, lavare più volte il prodotto di reazione con acqua distillata finché la soluzione di lavaggio non presenta più acidità.
(2) Reazione di idrolisi: il prodotto della reazione di condensazione viene aggiunto all'acqua bollente per la reazione di idrolisi. Durante il processo di idrolisi è necessario controllare la temperatura e il tempo per garantire una reazione completa. Al termine, filtrare il prodotto dell'idrolisi in un essiccatore e raffreddarlo a temperatura ambiente per un uso successivo.
(3) Ricristallizzazione: ricristallizzare il prodotto dell'idrolisi con una quantità adeguata di etanolo per ottenere il prodotto grezzo. Quindi, è stata eseguita un'ulteriore purificazione utilizzando la cromatografia su colonna per ottenere un'elevata purezzadinorfina A (1-13).
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