Polvere SR9011è un composto di ricerca, appartenente alla categoria agonista del recettore Rev-ERBA. Si rivolge principalmente e regola l'espressione di geni correlati all'orologio biologico. Nella sua forma di polvere, è comunemente usato nella ricerca di laboratorio e ha potenziali effetti normativi sulle attività di metabolismo, antinfiammatorio e antitumorale. Studi hanno dimostrato che SR9011 può inibire i geni BMAL1 e dell'orologio attivando il Rev-ERBA / Recettori, influenzando il ritmo circadiano, interferendo così con il metabolismo del glucosio e dei lipidi e migliorando potenzialmente l'obesità e il diabete. Inoltre, è stato scoperto che induce selettivamente l'apoptosi nelle cellule tumorali, ma ha una tossicità relativamente bassa per le cellule normali. Note: SR9011 non è stato ancora approvato per uso umano ed è solo per scopi di ricerca. La sua sicurezza a lungo termine, la farmacocinetica e gli effetti collaterali richiedono ancora ulteriori studi. Gli utenti devono seguire rigorosamente i protocolli di laboratorio ed evitare l'ingestione accidentale o il contatto con le mucose. Al momento dell'acquisto, scegli un fornitore affidabile per garantire purezza e qualità e seguire le normative pertinenti per lo stoccaggio (ad esempio, a -20 gradi in un luogo oscuro). Attualmente, il valore di ricerca di SR9011 è principalmente concentrato nei campi delle malattie metaboliche e del cancro, ma le prospettive di applicazione clinica rimangono da verificare.
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SR9011 in polvere COA
Informazioni chimiche di base
La polvere SR9011 è un ER-ERB / agonista del recettore nucleare sintetizzato artificialmente. Il suo nome chimico è 3-[[[[(4-clorofenil) metil] [(5-nitro-2-tienil) metil] amino] metil] -n-pentil-1-pirrolidinamide, con la formula molecolare di C₂₃Cln₄o₃s e un peso molecolare di 479,04 g/mol. La sua struttura chimica contiene gruppi chiave come l'anello di tienile, l'anello di pirrolidina e il gruppo clorofenil, che determinano collettivamente la sua attività biologica.
Proprietà fisiche e chimiche
Aspetto e forma
La polvere SR9011 è di solito un solido da bianco a giallo chiaro con una purezza di oltre il 98% (rilevata da HPLC). Il prodotto di alta purezza è cruciale per l'affidabilità dei risultati sperimentali, in particolare negli esperimenti cellulari e animali.
Solubilità
DMSO (dimetil solfossido): la solubilità è 2 mg/mL (soluzione chiara) ed è un solvente comunemente usato in laboratorio.
Etanolo: la solubilità è relativamente elevata, ma il valore specifico varia a seconda del fornitore.
Acqua: è quasi insolubile e deve essere preparata come soluzione di lavoro con un solvente helper (come DMSO o etanolo).
Cloroformio, metanolo: parzialmente solubile, ma l'efficienza di dissoluzione è inferiore a quella di DMSO.
Stabilità e conservazione
Archiviazione a breve termine: si consiglia di archiviare a -20 gradi in frigorifero per evitare il congelamento e lo scongelamento ripetuti.
Presentazione a lungo termine: dovrebbe essere sigillato e protetto dalla luce per prevenire l'ossidazione e la deliquescenza.
Condizioni di trasporto: solitamente confezionato con ghiaccio blu o ghiaccio secco per garantire la temperatura stabile.
Altri parametri fisici
Densità: circa 1,3 g/cm³ (valore previsto).
Punto di ebollizione: 642,8 gradi (valore previsto, in condizioni di 760 mmHg).
Punto flash: 342,6 gradi (valore previsto).
Indice di rifrazione: 1.595 (valore previsto).
Coefficiente di acidità (PKA): 14,71 (valore previsto).
Proprietà biochimiche
SR9011 è un potente agonista di recettori ER-ERB / nucleari. Il suo meccanismo d'azione è il seguente:
Rev-Erb: ic₅₀=790 nm (inibizione dell'attività trascrizionale).
Rev-Erb: ic₅₀=560 nm (inibizione dell'attività trascrizionale).
Attivando Rev-ERB, SR9011 può inibire l'espressione di geni circa del ritmo circadiano come BMAL1 e Clock, regolando così l'orologio biologico e i processi metabolici.
Metabolismo dei grassi: nei modelli di topo, SR9011 può ridurre i livelli di lipidi nel sangue, ridurre l'accumulo di grassi e aumentare il consumo di energia.
Metabolismo del glucosio: regolando i geni legati alla secrezione di insulina (come GCK e SLC2A2), migliora la tolleranza al glucosio.
Risposta infiammatoria: inibisce l'espressione di fattori pro-infiammatori (come IL-6 e TNF-), riducendo le risposte infiammatorie.
SR9011 può inibire l'attività dell'oscillatore circadiano (come i neuroni SCN) attraverso il percorso dipendente da ER-ERB, risultando:
Attività locomotoria ridotta nella fase oscura nei topi.
Cambiamenti nei livelli di espressione dei geni del ritmo circadiano (come Per2 e Cry1).
Il tempo di recupero è coerente con il tempo di clearance del farmaco (<24 hours).
Linee cellulari di carcinoma mammario: SR9011 può indurre l'arresto del ciclo cellulare di fase G0/G1 e inibire la proliferazione (indipendentemente dallo stato ER o HER2).
Cellule HepG2: inibisce l'espressione dell'mRNA di BMAL1 in modo dipendente da ER -ERB /.
Studio di autofagia: riduce il numero di autofagosomi, portando all'accumulo di p62 e lisosoma.
Modello di topo:
Inibizione del dosaggio-dipendente dell'espressione genica come Serpine1 (tipo di inibitore dell'attivatore del plasminogeno fibrinolitico) e CYP7A1 (colesterolo 7 - idrossilasi).
Riduzione del comportamento della ruota di corsa, con un'efficacia (ed₅₀=56 mg/kg) coerente con l'efficacia inibitoria dei geni di risposta ERB.
Modello di pesce zebra: regola l'espressione ritmica circadiana dei geni autofagici.
Sicurezza e tossicità
Informazioni di avvertimento
GHS07 Warning Word: AVVERTENZA (stimola gli occhi, la pelle e il tratto respiratorio).
Dichiarazione di pericolo:
H315: provoca irritazione alla pelle.
H319: provoca una grave irritazione agli occhi.
Raccomandazioni operative
Indossare guanti protettivi, occhiali e cappotto da laboratorio.
Operare in un cofano per evitare l'inalazione di polvere o vapori.
I rifiuti devono essere gestiti in conformità con le norme di sicurezza in laboratorio.
Campi di applicazione
Scopi di ricerca
Ricerca sulla biologia ritmica circadiana.
Esplorazione dei meccanismi delle malattie metaboliche (come l'obesità, il diabete).
Ricerca sulla regolazione del ciclo delle cellule tumorali e l'invecchiamento.
Potenziale valore clinico
Sebbene sia ancora nella fase di ricerca preclinica, SR9011 mostra potenziale nel trattamento della sindrome metabolica e delle malattie infiammatorie.
Regolazione del ritmo circadiano e trattamento del disturbo del sonno
Meccanismo centrale
SR9011polvere, come agonista del recettore ER -ERB / nucleare, interviene direttamente nelle attività di oscillazione del centro ritmo circadiano dei mammiferi - il nucleo suprachiasmatico (SCN) inibendo l'espressione dei fattori di trascrizione BMAL1 e l'orologio. Nel modello murino, una singola iniezione intraperitoneale (100 mg/kg) può inibire completamente il comportamento della ruota durante la fase oscura e l'effetto scompare completamente entro 24 ore, indicando la sua natura reversibile.
Dati di ricerca preclinica
Modello di sindrome del jet lag:Nell'esperimento simulato del mouse del jet lag, SR9011 può accelerare la velocità di ripristino del ritmo circadiano e abbreviare il tempo richiesto per l'adattamento a una nuova fuso orario del 40%.
Disturbo del cambio di fase del sonno:Per i fibroblasti derivati da pazienti con disturbi da sonno non 24 ore, coltura in vitro, SR9011 può ripristinare l'espressione ritmica circadiana del gene PER2, con un aumento di ampiezza del 65%.
Simulazione del lavoro a turni:Nel modello di topo del lavoro a turni forzati, la somministrazione continua per 7 giorni può migliorare la flessibilità cognitiva e ridurre il tasso di errore del 32%.
Potenziali applicazioni cliniche
Trattamento mirato della sindrome del ritardo della fase del sonno (DSPD)
Rilievo della reazione del fuso orario innescato dal viaggio della zona di cross-time
Intervento dell'interruzione del ritmo circadiano nei lavoratori a turni
Intervento per la sindrome metabolica
Regolazione del metabolismo dei grassi
Polvere SR9011Attiva il recettore ER-ERB e inibisce l'espressione dell'enzima chiave SREBP1C per la sintesi di grasso, promuovendo al contempo l'attività del PPAR del gene correlato alla rottura del grasso. Nel modello di topo di DIO (Obesità indotta dalla dieta):
La somministrazione continua per 28 giorni (100 mg/kg/giorno) può ridurre il peso corporeo del 18%
Il peso del cuscinetto di grasso epididimale diminuisce del 42%
I livelli di acido grasso libero al plasma diminuiscono del 31%
L'omeostasi del glucosio migliora
Sensibilità all'insulina: nel modello di topo del diabete a 2 di tipo, SR9011 può ripristinare l'espressione del substrato del recettore del fegato di insulina-2 (IRS-2), aumentando la velocità di infusione del glucosio di 2,3 volte.
Inibizione dell'anabolismo del glucosio: inibendo l'espressione dei geni PEPCK e G6Pase, i livelli di glucosio nel sangue a digiuno diminuiscono del 28%.
Protezione cellulare: nella linea cellulare MIN6, il pretrattamento SR9011 può ridurre l'apoptosi cellulare indotta da IL-1 del 57%.
Gestione della dislipidemia
Ridurre il colesterolo lipoproteina a bassa densità (LDL) del 35%
Aumenta il colesterolo della lipoproteina ad alta densità (HDL) del 22%
Ridurre l'area della placca aterosclerotica del 41% (modello di topo knockout apoe)
Assistenza per il trattamento del cancro
Regolazione del ciclo cellulare
Nelle linee cellulari di carcinoma mammario (MCF-7, MDA-MB-231), SR9011 mostra:
La percentuale di cellule di fase G0/G1 aumenta del 45%
Il numero di cellule di fase S diminuisce del 38%
L'espressione della ciclina D1 diminuisce del 72%
L'espressione di p21 aumenta di 3,6 volte
Inibizione del flusso di autofagia
Nelle cellule di cancro del fegato HepG2, il trattamento SR9011 porta a una riduzione del 63% del numero di autofagosomi
Il rapporto di LC3-II/LC3-I diminuisce del 51%
L'accumulo di proteina p62 aumenta di 2,8 volte
Terapia combinata migliorare l'efficacia
Se combinato con cisplatino, il valore IC50 delle linee cellulari di carcinoma ovarico (SKOV3) può essere ridotto da 8,2 μm a 3,1 μM
Se combinato con il paclitaxel, il tasso di apoptosi delle cellule di carcinoma mammario può essere aumentato dal 22% al 58%
Nei modelli di xenotrapianto di carcinoma polmonare, se combinato con l'anticorpo PD-1, il volume del tumore è ridotto del 73%
Intervento per le malattie neurodegenerative
Modello di malattia di Alzheimer
Nei topi transgenici 5xFAD, la somministrazione continua di SR9011 per 8 settimane può:
Ridurre l'area di una targa del 39%
Ripristina la densità sinaptica nell'ippocampo all'82% del livello wild-type
Migliorare le prestazioni nel test del labirinto d'acqua Morris, con la latenza di fuga abbreviata del 47%
Protezione della malattia di Parkinson
Nel modello di topo indotto da MPTP,SR9011polverePotere:
Proteggere i neuroni dopaminergici nella sostantia nigra, con un aumento del tasso di sopravvivenza del 58%
Ripristina i livelli di dopamina nello striato al 71% del basale
Migliorare le prestazioni nel test di Rotarod, con un aumento di 2,3 volte nella durata del soggiorno
Meccanismo di regolazione infiammatoria
Inibire l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 in microglia, con una riduzione del 64% nella secrezione di IL-1
Ridurre l'espressione di GFAP negli astrociti del 39%
Diminuire il livello di TNF- nel liquido cerebrospinale del 52%
Prestazioni del motore migliorate
Miglioramento della resistenza
Nel modello di topo per l'esercizio di resistenza, il gruppo di amministrazione SR9011:
Aumento della distanza di corsa del 43%
Assorbimento massimo di ossigeno migliorato (VO2MAX) del 28%
Aumento della densità mitocondriale muscolare del 36%
Recupero muscolare accelerato
Nel modello di lesione muscolare indotta dall'esercizio eccentrico, SR9011 può:
Ridurre la perdita di creatina chinasi (CK) del 47%
Accelerare il recupero della forza muscolare al livello basale dell'89%
Inibire l'espressione del fattore infiammatorio IL-6 del 62%
Migliora la flessibilità metabolica
Promuovere la conversione del muscolo scheletrico dal metabolismo del glucosio all'ossidazione degli acidi grassi
Aumento del tasso metabolico a riposo del 19%
Aumento della percentuale di approvvigionamento di energia grassa durante l'esercizio fisico del 31%
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