Peptide lixisenatide

La sua struttura molecolare è stata finemente modificata per legare e attivare il recettore GLP-1 (un classico recettore accoppiato alle proteine ​​B-di classe G) sulla membrana cellulare con elevata specificità e affinità, GPCR). Una volta che si lega al dominio extracellulare del recettore, causerà un profondo cambiamento nella conformazione del recettore, attivando così la proteina Gs eccitatoria accoppiata. La proteina Gs attiva successivamente l'adenilato ciclasi (AC) sulla membrana cellulare, catalizzando la conversione dell'ATP in un secondo messaggero, determinando un aumento netto e dose-dipendente dei livelli di adenosina monofosfato ciclico intracellulare (cAMP).

Il massiccio accumulo di cAMP è il fulcro dell’intera trasduzione del segnale, che successivamente attiva due vie a valle estremamente critiche in parallelo: la via della proteina chinasi A (PKA) e la via di segnalazione della proteina di scambio 2 (Epac2) attivata direttamente dal cAMP. L'effetto sinergico di queste due vie non solo regola rapidamente l'attività di vari canali ionici per promuovere il rilascio delle vescicole, ma promuove anche l'espressione dei geni dell'iletina a livello trascrizionale e partecipa alla proliferazione e alla protezione antiapoptotica delle cellule delle isole pancreatiche.

All’interno delle cellule delle isole pancreatiche, l’induzione di livelli elevati di cAMP da parte di liraglutide innesca una serie di complesse reazioni biochimiche a cascata. Innanzitutto promuove il rilascio di ioni calcio (Ca2+) dai depositi di calcio intracellulari come il reticolo endoplasmatico, mentre chiude i canali del potassio sensibili all'ATP (K-ATP) sulla membrana cellulare attraverso la fosforilazione della PKA, portando alla depolarizzazione della membrana cellulare. Questo potenziale cambiamento promuove ulteriormente l'ampia apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (VDCC) sulla membrana cellulare, portando a un rapido afflusso di Ca extracellulare2+.

L'aumento della concentrazione locale di Ca2+ ha infine innescato la migrazione delle microbolle contenenti iletina verso la membrana cellulare e l'efflusso di fusione (esocitosi), che ha effettivamente ripristinato la secrezione iniziale (prima fase) di iletina che era generalmente danneggiata nei diabetici di tipo 2.

Il punto chiave qui è che il processo di promozione della secrezione del Lysimab è strettamente regolato dal meccanismo “glucosio-dipendente”.

Ciò significa che solo quando si verifica un aumento anomalo della concentrazione di glucosio nel sangue (come dopo aver consumato carboidrati), il segnale cAMP amplificato può essere veramente convertito nella forza trainante per la secrezione di iletina quando le cellule producono ATP sufficiente a causa del metabolismo del glucosio. Al contrario, quando i pazienti sono a stomaco vuoto o hanno livelli di zucchero nel sangue normali o bassi, questo percorso biochimico è naturalmente "dormiente" e il suo effetto di promozione della secrezione di iletina sarà estremamente indebolito o addirittura interrotto. Questo meccanismo intrinseco di "frenata intelligente" riduce fondamentalmente il rischio di ipoglicemia fatale nella pratica clinica.

Il diabete di tipo 2 non è solo una malattia da insufficiente secrezione di iletina, ma anche una malattia da anormale secrezione di iperglucagone. Nelle cellule delle isole pancreatiche, anche la secrezione impropria di glucagone viene inibita in modo strettamente glucosio-dipendente. Attualmente, la comunità accademica ritiene che questo effetto inibitorio includa sia l'azione diretta dei farmaci sui recettori del GLP-1 sulla superficie cellulare, sia l'inibizione paracrina locale stimolando le cellule adiacenti a secernere iletina e somatostatina.

Peptide lixisenatidepromuove fortemente la degradazione del glicogeno e la gluconeogenesi nel fegato in condizioni fisiologiche. Sopprimendo efficacemente l’aumento del glucagone postprandiale, l’eccessiva produzione di glucosio endogeno da parte del fegato viene interrotta. Questa doppia valvola regolatrice dell'ormone "insulinotropico+ipoglicemizzante" è fondamentale per controllare i picchi di glucosio nel sangue postprandiale dalla fonte.

Questa è la sua "arma principale" di cui va fiera come agonista del recettore GLP-1 a breve durata d'azione. A differenza degli agonisti dei recettori GLP-1 a lunga durata d'azione, che agiscono continuamente sui recettori per 24 ore, le formulazioni a lunga durata d'azione possono causare una rapida desensibilizzazione e una rapida tolleranza dei recettori del nervo vago gastrointestinale (tachifilassi) entro poche settimane. La loro somministrazione giornaliera intermittente evita perfettamente questa tolleranza, consentendo di mantenere a lungo la loro capacità di ritardare lo svuotamento gastrico. Principalmente attivando i nervi correlati al nervo vago nel tratto gastrointestinale, il segnale di sazietà viene trasmesso al tronco encefalico.

E poi il nervo vago inibisce fortemente la peristalsi e la contrazione della muscolatura liscia gastrica, rallentando così in modo significativo e persistente la velocità del contenuto gastrico che viene scaricato nel duodeno. Questo effetto fisico di "strozzamento" prolunga notevolmente la velocità con cui i carboidrati presenti negli alimenti vengono scomposti, assorbiti ed entrano nel sistema della vena porta dagli enzimi digestivi nell'intestino tenue. La curva di assorbimento del glucosio postprandiale è stata attenuata da un "picco ripido" a una "collina dolce", riducendo efficacemente le violente fluttuazioni del glucosio nel sangue postprandiale (deriva del glucosio), riducendo così notevolmente il carico metabolico sulle cellule delle isole pancreatiche.

Oltre al suo ruolo negli organi periferici come il pancreas e il tratto gastrointestinale, Liraglutide ha anche la capacità di attraversare la BBB (BBB) ​​o di agire direttamente sugli organi periventricolari con BBB incompleta, come la zona posteriore (Area Postrema). Può agire in profondità sul metabolismo energetico chiave e sui centri di regolazione della sazietà come il nucleo arcuato (ARC) nell'ipotalamo. A livello sinaptico dei neuroni, da un lato, vengono attivati ​​direttamente i neuroni POMC/ART (trascrizione regolata da melanocortina/cocaina anfetamina) che producono segnali di anoressia e sazietà.

D’altro canto, i neuroni NPY/AgRP che producono segnali di fame vengono indirettamente inibiti. Regolando questo doppio circuito del sistema nervoso centrale, i pazienti possono effettivamente migliorare il loro senso di sazietà durante il processo alimentare, indurli a interrompere in anticipo il loro comportamento alimentare e ridurre psicologicamente il desiderio di cibi ipercalorici come quelli ad alto contenuto di zuccheri e grassi. Questo meccanismo di riduzione dell'apporto calorico totale dall'alto verso il basso attraverso l '"asse cervello-intestino" non solo aiuta a mantenere ulteriormente l'omeostasi del glucosio nel sangue di tutto il corpo, ma determina anche una perdita di peso da leggera a moderata clinicamente benefica per la maggior parte dei pazienti affetti da diabete di tipo 2 con sovrappeso e obesità.