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Irinotecan cloridrato, noto anche come CPT-11, è un farmaco chemioterapico appartenente alla classe degli inibitori della topoisomerasi I. È ampiamente utilizzato nel trattamento di vari tipi di cancro, in particolare nel cancro del colon-retto dove ha dimostrato un'efficacia significativa. Questo farmaco agisce inibendo l’enzima topoisomerasi I, che è essenziale per la replicazione e la riparazione del DNA nelle cellule tumorali. Interrompendo il normale funzionamento di questo enzima, interferisce con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e crescere, portandole infine alla morte. La somministrazione viene generalmente effettuata tramite infusione endovenosa, consentendo al farmaco di entrare nel flusso sanguigno e distribuirsi in tutto il corpo. Il suo utilizzo è spesso combinato con altri agenti chemioterapici o seguito da un farmaco come la leucovorina per potenziarne l'efficacia e ridurre alcuni effetti collaterali.
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Formula chimica |
C33H39ClN4O6 |
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Messa esatta |
622.26 |
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Peso Molecolare |
623.15 |
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m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
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Analisi elementare |
C, 63,61; H, 6,31; CI, 5,69; N, 8,99; O, 15.40 |
Irinotecan cloridrato, un potente agente chemioterapico, è utilizzato principalmente nel trattamento del cancro del colon-retto metastatico, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci come fluorouracile e leucovorin. Il suo metabolita attivo, SN-38, inibisce la topoisomerasi I, interrompendo la replicazione del DNA e inducendo la morte cellulare nelle cellule tumorali. L'irinotecan ha dimostrato di migliorare i tassi di sopravvivenza e il controllo della malattia nei pazienti affetti da cancro del colon-retto in stadio avanzato, rendendolo una preziosa aggiunta all'armamentario degli oncologi. La sua applicazione è guidata da un attento monitoraggio delle tossicità ematologiche e gastrointestinali per garantire un trattamento sicuro ed efficace.
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effetti farmacologici
- Meccanismo d'azione: Esso e il suo metabolita attivo, SN-38, si legano al complesso del DNA della topoisomerasi I-, prevenendo la ri-ligazione delle rotture del singolo filamento che si verificano durante la replicazione del DNA. Questo blocco interrompe i processi di replicazione e riparazione del DNA, portando alla morte cellulare.
- Citotossicità-dipendente dal tempo: La citotossicità e SN-38 dipendono dal tempo e colpiscono specificamente le cellule nella fase S (sintesi) del ciclo cellulare, dove avviene la replicazione del DNA.
- Via metabolica: Viene metabolizzato dagli enzimi carbossilesterasi in vivo, principalmente nel fegato, per formare il suo metabolita attivo SN-38. L'SN-38 viene ulteriormente convertito in coniugati glucuronidici per l'escrezione.
- Attività potenziata di SN-38: SN-38 mostra una potenza e una citotossicità maggiori rispetto a se stesso, con una maggiore affinità per la topoisomerasi I ed effetti inibitori più forti.
- Studi in vitro e in vivo: I suoi metaboliti hanno dimostrato un'attività antitumorale ad ampio-spettro in vitro contro varie linee cellulari tumorali umane e in vivo in modelli preclinici di vari tumori solidi.
- Profilo di resistenza: È importante sottolineare che esso e SN-38 mantengono l'efficacia contro le cellule tumorali che esprimono proteine di resistenza multifarmaco, come la glicoproteina P- (P-gp), indicando il loro potenziale utilizzo nel superare la resistenza alla chemioterapia.
- Indicazione primaria: Sulla base del suo meccanismo d'azione e dell'attività antitumorale, è approvato per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico, sia in monoterapia che in combinazione con altri agenti chemioterapici.
- Efficacia e tollerabilità: Studi clinici hanno dimostrato che i regimi basati su esso possono migliorare i tassi di sopravvivenza e i tassi di risposta nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico, sebbene con effetti collaterali gestibili che richiedono un attento monitoraggio e gestione.
La principale tossicità dose-limitante di questo prodotto è la diarrea ritardata e la neutropenia.
1. Diarrea ritardata
Il tasso di incidenza varia dall'80% al 90%, con i casi gravi che rappresentano il 39%. Il tempo medio di insorgenza è di 5 giorni dopo la somministrazione del farmaco, con una durata media di 4 giorni, e i casi gravi possono essere fatali. La diarrea che si manifesta 24 ore dopo la somministrazione della terapia deve essere considerata come diarrea ritardata. Una volta che si verificano le prime feci acquose o la peristalsi intestinale anomala nell'addome, la loperamide deve essere assunta immediatamente per via orale. La prima dose è di 4 mg, seguita da 2 mg ogni 2 ore per almeno 12 ore fino all'ultima feci acquose. Il farmaco più comunemente usato non deve superare le 48 ore. Se la diarrea persiste dopo 48 ore, è necessario iniziare la profilassi orale con antibiotici ad ampio spettro (-chinoloni) per 7 giorni e cambiare altri trattamenti antidiarroici.
3. Altre condizioni come la sindrome da acetilcolina
Ciò include diarrea "precoce" (che si verifica entro 24 ore), sudorazione, aumento della saliva, disturbi della vista, diarrea spasmodica e lacrimazione. Se i sintomi sopra indicati sono gravi, è possibile somministrare 0,25 mg di atropina per via sottocutanea. Il primo ciclo non consiglia l'uso profilattico di atropina, ma se i sintomi gravi, inclusa la diarrea precoce, possono essere somministrati un'iniezione sottocutanea profilattica di 0,25 mg di atropina nel ciclo successivo. L’infiammazione delle mucose, la caduta dei capelli, l’affaticamento e la tossicità cutanea sono tutti aspetti relativamente lievi.
4. Impatto sulla funzionalità epatica
Nei pazienti senza metastasi epatiche progressive trattati con monoterapia, l'incidenza di aumenti transitori, da lievi a moderati dei livelli sierici di aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina è stata rispettivamente del 9,2%, 8,1% e 1,8%, il . 7.3% dei pazienti ha manifestato un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli di creatinina sierica; Nei pazienti senza metastasi epatiche progressive sottoposti a terapia di combinazione, AST ALT temporanea (grado 1 e 2), l'incidenza di livelli elevati di fosfatasi alcalina o bilirubina è rispettivamente del 15%, 11%, 11% e 10%. L'incidenza dell'elevazione temporanea di 3 gradi è rispettivamente dello 0%, 0%, 0% e 1% nei pazienti. Non è stato osservato alcun aumento di 4 gradi.
2. Neutropenia grave
Il tasso di incidenza è stato del 39,6%. Le reazioni gastrointestinali (nausea, vomito) sono comuni, ma non gravi. L'uso profilattico di non gefitina (G-CSF) o saxagliptin (GM-CSF) non è raccomandato per la neutropenia. Se nella prima settimana si verifica una grave neutropenia ritardata, si può prendere in considerazione l’applicazione.
Irinotecan cloridrato, comunemente noto come CPT-11, è un agente chemioterapico utilizzato principalmente nel trattamento dei tumori del colon e del retto. Il suo profilo di sicurezza è fondamentale per valutarne l’idoneità all’uso nei pazienti. Di seguito è riportata una panoramica dettagliata delle considerazioni sulla sicurezza:
UN. Tossicità ematologica:
- Neutropenia: La neutropenia è la sua tossicità dose{0}}limitante più significativa. È reversibile e non-cumulativo, con un tempo medio di nadir di 8 giorni dopo la somministrazione. In monoterapia, la neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500/mm³) si verifica in circa il 22,6% dei pazienti.
- Trombocitopenia: Meno comune, con circa lo 0,9% dei pazienti che presentano una conta piastrinica inferiore o uguale a 50.000/mm³.
- Anemia: Anche se meno grave, può verificarsi anemia e deve essere monitorata.
B. Tossicità gastrointestinale:
- Diarrea ritardata: La diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) è una tossicità dose{1}limitante. In monoterapia, circa il 20% dei pazienti presenta diarrea grave.
- Nausea e vomito: Nausea e vomito gravi si verificano in circa il 10% dei pazienti in monoterapia e sono meno frequenti nella terapia di associazione.
- Altri effetti gastrointestinali: possono verificarsi stitichezza, dolore addominale, anoressia, mucosite e, raramente, ostruzione intestinale, sanguinamento o perforazione.
C. Tossicità non-ematologica:
- Sindrome dell'acetilcolina: Un effetto collaterale raro ma potenziale caratterizzato da lacrimazione eccessiva, sudorazione, salivazione, visione offuscata e dolore addominale.
- Neurologico: Raramente i pazienti possono manifestare confusione, vertigini o convulsioni.
- Altro: Sono comuni affaticamento, alopecia (perdita di capelli) e lievi reazioni cutanee.
- Riduzioni della dose: Si raccomandano riduzioni della dose per i pazienti che presentano neutropenia grave, neutropenia con febbre o infezione o diarrea grave che richiede idratazione per via endovenosa.
- Monitoraggio: Sono necessari emocromi regolari e valutazioni cliniche per monitorare la tossicità e aggiustare la dose di conseguenza.
- È controindicato nei pazienti con malattia infiammatoria cronica o ostruzione intestinale, grave disfunzione del midollo osseo e nelle donne in gravidanza o in allattamento.
- Non deve essere usato in pazienti con livelli di bilirubina superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma a causa dell'aumento del rischio di neutropenia grave.
- Pazienti anziani: La scelta della dose deve essere cauta negli anziani a causa della potenziale diminuzione della funzione fisiologica.
- Danno renale: L'uso in pazienti con insufficienza renale non è stato studiato approfonditamente e si consiglia cautela.
- Compromissione epatica: Sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica, poiché l'aumento dei livelli di bilirubina è correlato ad un aumento del rischio di neutropenia grave.
- Può interagire con altri farmaci, in particolare quelli che influenzano il metabolismo dell'irinotecan o del suo metabolita attivo, SN-38.
- Potrebbero essere necessari un attento monitoraggio e potenziali aggiustamenti della dose quando l'irinotecan viene somministrato con altri agenti chemioterapici o farmaci che possono alterarne la farmacocinetica.
Metodo di sintesi
Preparazione del carbonato di 4-piperidinopiperidina:
- La 4-piperidinopiperidina viene fatta reagire con il dimetil carbonato in un solvente aprotico dipolare per formare 4-piperidinopiperidina carbonato.
- Questo passaggio stabilisce la struttura di base della piperidina necessaria per ulteriori modifiche.
Reazione con 7-etil-10-idrossicamptotecina:
- Il carbonato di 4-piperidinopiperidina viene quindi fatto reagire con 7-etil-10-idrossicamptotecina in un solvente non polare per produrre irinotecan come base libera.
- Questo passaggio introduce la porzione camptotecina, un farmacoforo chiave per l'attività antitumorale.
Conversione in sale cloridrato:
- La base libera di irinotecan viene sciolta in acqua e il pH viene regolato su 3–4 utilizzando acido cloridrico.
- Un eccesso di acetone (tipicamente 4 volte il volume dell'acqua) viene aggiunto per far precipitare il sale cloridrato.
- I cristalli risultanti vengono filtrati, lavati ed essiccati sotto vuoto-per ottenereirinotecan cloridrato.
Irinotecan cloridrato(Irinotecan dell'acido salicilico) è un derivato semisintetico della camptotecina-solubile in acqua. Il suo nome chimico è (+)-(4S)-4,11-Dietil-4-idrossi-9-[(4-piperidinilpiperidina) carbonil]-1H-piran-2-ilindolizina-3,14-(4H,12H)-dione cloridrato triidrato, con la formula molecolare di C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O e un peso molecolare di 677,19. Essendo un inibitore della topoisomerasi I, le sue proprietà chimiche sono strettamente correlate alla sua attività antitumorale.
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Stato fisico e stabilità
L'irinotecan cloridrato si presenta come una polvere di colore bianco pallido o giallo chiaro a temperatura ambiente ed è igroscopica. Dovrebbe essere conservato in un contenitore sigillato a bassa temperatura (2-8 gradi) e in un ambiente asciutto. Il suo intervallo del punto di fusione è 250-256 gradi. Potrebbe decomporsi ad alte temperature, indicando una stabilità termica limitata. Il composto è chimicamente stabile a temperatura e pressione normali, ma dovrebbe essere evitato il contatto con forti ossidanti per prevenire reazioni di ossidazione. Ha una significativa solubilità in acqua e può essere completamente disciolto in acqua, leggermente solubile in cloroformio ed etanolo e quasi insolubile in acetone ed etere. Questa caratteristica di solubilità è strettamente correlata ai gruppi polari nella sua molecola (come i gruppi idrossilici e amminici).
Acidità e Reattività
Come sale dell'acido cloridrico, l'irinotecan cloridrato dissocia gli ioni idrogeno (H⁺) nell'acqua, presentando acidità. L'anello piperidinico e i gruppi ossidrile nella sua molecola possono partecipare alle reazioni acido-base, come reagire con le basi per formare i sali corrispondenti. Nell'organismo, l'irinotecan cloridrato viene convertito nel metabolita attivo SN-38 attraverso l'azione dell'enzima esterasi dell'acido carbossilico (CES1, CES2) e della butirrilcolinesterasi (hBChE). Questo processo di conversione si basa sulla reazione di idrolisi del legame estere nella molecola, dimostrando la sua reattività. Inoltre, il doppio legame coniugato e i gruppi idrossilici fenolici nella molecola SN-38 possono partecipare alle reazioni redox, influenzandone ulteriormente l’efficacia e la tossicità.
Meccanismo di inibizione della topoisomerasi I
La proprietà chimica principale dell’irinotecan cloridrato risiede nel suo ruolo di inibitore della topoisomerasi I. La topoisomerasi I, durante la replicazione e la trascrizione del DNA, taglia il-elica singola del DNA e lo ri-riattacca, alleviando la tensione del superavvolgimento del DNA. L'irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 possono stabilizzare il complesso scindibile formato dalla topoisomerasi I e dal DNA, prevenendo la ri-connessione dei singoli filamenti del DNA, con conseguenti rotture del doppio-filamento del DNA. Queste rotture sono irreparabili e alla fine innescano l’apoptosi cellulare. Questo meccanismo è strettamente correlato alla struttura portante della camptotecina nella sua molecola: questa struttura portante può inserirsi nell'ampio solco del DNA e interferire con l'interazione tra la topoisomerasi I e il DNA.
Correlazione tra metabolismo ed efficacia
Il processo metabolico dell'irinotecan nell'organismo influisce in modo significativo sulla sua efficacia e tossicità. Circa il 2-5% del farmaco originale viene convertito in SN-38 nel fegato e nel plasma, e quest'ultimo è 100-1000 volte più attivo del farmaco originale. L'SN-38 si combina ulteriormente con l'acido glucuronico per formare l'SN-38G, riducendo la tossicità. Tuttavia, nei pazienti con polimorfismo del gene UGT1A1, la generazione di SN-38G è ridotta, portando all'accumulo di SN-38 e causando grave neutropenia e diarrea. Questa caratteristica metabolica è strettamente correlata al sito di legame dell'acido glucuronico nella sua molecola, dimostrando la correlazione tra proprietà chimiche ed efficacia.
Meccanismi di sicurezza e tossicità
La tossicità dell'irinotecan cloridrato è direttamente correlata alle sue proprietà chimiche. La diarrea ritardata che provoca deriva dal danno alle cellule epiteliali intestinali da parte dell'SN-38, che porta a uno squilibrio elettrolitico e ad un aumento della secrezione. La sindrome colinergica acuta è associata all'inibizione dell'acetilcolinesterasi, presentando sintomi come dolore addominale, salivazione e lacrimazione. Inoltre, i metaboliti ossidativi di SN-38 possono causare epatotossicità, manifestata come livelli elevati di transaminasi e bilirubina. Queste reazioni tossiche sono strettamente correlate ai metaboliti dei gruppi attivi nelle sue molecole, come i gruppi idrossilici fenolici e i legami esterei.
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