Anastrozolo polvere CAS 120511-73-1

È indicato per le donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario avanzato refrattario al tamoxifene o ad interventi anti-estrogenici alternativi. Per i soggetti che presentano uno stato negativo dei recettori degli estrogeni, la somministrazione può essere presa in considerazione anche a condizione che manifestino un feedback clinico favorevole al tamoxifene. Questo agente offre un'importante efficacia terapeutica in soggetti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, in grado di estendere la sopravvivenza libera da recidiva- e di migliorare i risultati clinici.

Questa modalità terapeutica è indicata per le donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario progressivo che non riesce a gestire efficacemente la clinica dopo tamoxifene o altri classici interventi terapeutici anti-estrogeni. Per i soggetti identificati con biomarcatori negativi del recettore degli estrogeni negli esami di base, l'implementazione clinica può anche essere deliberata se acquisiscono un feedback terapeutico soddisfacente dal trattamento con tamoxifene.

Questo agente offre notevoli risultati terapeutici tra i pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. I farmaci razionali arrestano efficacemente lo sviluppo neoplastico, impediscono l’aggravamento delle lesioni e limitano la diffusione delle cellule maligne. È in grado di estendere la sopravvivenza libera da recidive, ridurre i rischi di recidiva di neoplasie e migliorare le prospettive cliniche a lungo termine, mitigando le manifestazioni associate alla neoplasia e migliorando il benessere olistico della vita dei pazienti.

Modula le cascate di segnali intracellulari aberranti, sopprime l'angiogenesi patologica all'interno dello stroma tumorale e riduce la propensione invasiva degli epiteli displastici. Il regime attenua le sindromi paraneoplastiche, riduce la dipendenza dagli interventi sintomatici palliativi e stabilizza l'omeostasi sistemica. Allevia inoltre l’astenia persistente e gli squilibri infiammatori innescati dal metabolismo tumorale, facilitando la funzionalità fisica sostenuta e favorendo un migliore adattamento psicosociale nel contesto di una gestione antineoplastica prolungata.

Fungendo da agente terapeutico adiuvante per il carcinoma mammario in stadio iniziale- con stato positivo dei recettori degli estrogeni nelle donne in postmenopausa, è in grado di sostituire il tamoxifene o implementare regimi terapeutici sequenziali. Un regime tipico prevede la somministrazione iniziale di tamoxifene per 2-3 anni, seguita dall'intervento di anastrozolo. Un ciclo di trattamento adiuvante di 5-anni può ridurre sostanzialmente la morbilità delle neoplasie mammarie controlaterali e mitigare il rischio di metastasi a distanza, in particolare per le coorti ad alto-rischio con lesioni linfonodali positive.

Sopprime l'aromatizzazione periferica dell'androstenedione surrenale, frenando la biosintesi endogena dell'estrina all'interno della matrice adiposa e del microambiente tumorale, bloccando così la segnalazione proliferativa-guidata dagli ormoni delle cellule parenchimali neoplastiche. Distinto dai modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni, manca di bioattività agonistica parziale verso i tessuti endometriali, diminuendo il pericolo latente di aberrazioni iperplastiche intrauterine riscontrate durante l'intervento endocrino a lungo termine.

Per i soggetti che presentano un grading istologico intermedio e indici di marcatura Ki-67 elevati, lo stratagemma endocrino sequenziale produce endpoint liberi da malattia- a distanza superiori rispetto alla monoterapia continua con tamoxifene. L'agente modera le cascate di trascrizione oncogenica attivate dai ligandi steroidei e impedisce la stimolazione paracrina mediata dai fibroblasti stromali-a sostegno della vitalità neoplastica. Sebbene accompagnati da malessere muscoloscheletrico e attenuazione della densità minerale come risposte sfavorevoli prevalenti, i protocolli aggiuntivi di protezione ossea su misura possono contrastare l’iperattivazione osteoclastica.

Apporta vantaggi tangibili agli individui intolleranti ai disturbi vasomotori o alle predisposizioni tromboemboliche indotte dal tamoxifene-, ottimizzando l'aderenza terapeutica prolungata durante i cicli adiuvanti. La profilazione stratificata dei biomarcatori aiuta nello screening dei destinatari idonei, escludendo i portatori che possiedono fenotipi di resistenza endocrina intrinseca per evitare un'inutile esposizione antineoplastica e un carico tossico avverso ingiustificato.

Definizione di popolazione ad alto-rischio:
Include pazienti con storia genetica familiare, mutazione del gene BRCA, iperplasia mammaria atipica o storia precedente di cancro al seno. Il rischio di cancro al seno in queste popolazioni è significativamente più alto rispetto a quello della popolazione generale.
Evidenza del trattamento preventivo:
Gli studi clinici dimostrano che l'uso a lungo termine di anastrozolo può ridurre il tasso di incidenza del cancro al seno nella popolazione ad alto rischio.

Ad esempio, nello studio IBIS-II, anastrozolo ha ridotto il rischio di cancro al seno del 53% e gli effetti collaterali erano controllabili.
Valutazione dei rischi e dei benefici:
Sebbene il trattamento preventivo possa ridurre il rischio di malattia, è necessario valutare rigorosamente i rischi e i benefici dei farmaci. Ad esempio, l'uso a lungo-termine può aumentare il rischio di osteoporosi e fratture, pertanto è necessario combinare il monitoraggio della densità ossea con misure preventive come integratori di calcio e vitamina D.

Definizione di coorti ad alto-rischio: questa popolazione comprende individui con predisposizione familiare ereditaria, aberrazioni genetiche BRCA, iperplasia mammaria atipica o precedenti di carcinoma mammario. Tali gruppi suscettibili manifestano una suscettibilità alla malignità marcatamente elevata rispetto alle popolazioni ordinarie. Evidenza di intervento profilattico: studi clinici hanno convalidato che la somministrazione prolungata di anastrozolo è in grado di ridurre la morbilità del carcinoma mammario nelle coorti ad alto-rischio.

Ad esempio, lo studio clinico IBIS-II ha dimostrato che l'intervento con anastrozolo riduce la suscettibilità al carcinoma mammario del 53%, mentre tutte le reazioni avverse rimangono clinicamente gestibili. Valutazione del rischio e del beneficio: nonostante l'efficacia profilattica dell'intervento farmaceutico nel ridurre la morbilità maligna, una rigorosa valutazione del rischio-beneficio del farmaco è indispensabile prima dell'applicazione clinica. I farmaci a lungo-termine possono aumentare la prevalenza di osteopenia e di eventi di frattura ossea. Di conseguenza, il rilevamento regolare della densità minerale ossea, insieme alla profilassi aggiuntiva che include il calcio.

1) Sintesi di , , ′, ′-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-benzenediacetonitrile

Caricare un pallone a tre-colli da 2000 ml con 25 g di anastrozolo bromo-intermedio e 200 ml di DMF. Agitare la miscela a temperatura ambiente fino alla formazione di una soluzione trasparente. Mantenere la temperatura del sistema entro 25–30 gradi, quindi introdurre 9 g di sodio 1,2,4-triazolato. Mantenere l'agitazione per procedere con la trasformazione; L'analisi HPLC viene adottata per monitorare il punto finale della reazione. Una volta completata la reazione, versare 250 mL di acido diluito 0,2 mol/L e 500 mL di toluene, seguiti da agitazione per facilitare la separazione delle fasi.

Trattare la fase organica due volte con 100 ml e 100 ml di acido cloridrico diluito 0,2 mol/L, unire la fase acida diluita, trattare la fase organica due volte con 100 ml e 100 ml di acido cloridrico diluito 0,2 mol/L, unire la fase acida diluita, lavare una volta con 200 ml di toluene, unire la fase toluenica, lavare due volte con 300 ml e 200 ml di acido cloridrico 2N, unire la fase acida, aggiungere carbonato di sodio alla fase acida, regolare il pH a 6-7, mescolare per cristallizzare e ridurre a 0. Incubare a grado per 2 ore, filtrare e lavare con acqua fredda per ottenere 15,2 g di anatrazolo grezzo con una resa in peso del 60,8%;

2) Purificazione dell'anatrazolo:

Aggiungere 15 g di anastrozolo grezzo in un solvente misto composto da 30 ml di isopropanolo e 30 ml di acqua purificata. Mantenere l'agitazione continua e riscaldare gradualmente la sospensione a 40–45 gradi finché la materia prima solida non è completamente dissolta. Successivamente, introdurre nella soluzione omogenea 0,075 g di carbone attivo, continuare ad agitare per 15 minuti per la decolorazione e l'adsorbimento delle impurità, quindi filtrare a caldo per rimuovere i residui carboniosi.

Aggiungere lentamente 120 mL di acqua goccia a goccia nel filtrato ottenuto sotto agitazione per indurre la cristallizzazione. Successivamente, raffreddare il sistema fino a 0 gradi e mantenere l'agitazione per 2 ore per completare la crescita dei cristalli. Raccogliere i solidi mediante filtrazione, sciacquare abbondantemente con acqua fredda e infine ottenere 14,3 g di anastrozolo purificato con una resa in peso del 95,3%.

1) Caricare in sequenza il reattore di vetro con 30 g di 5-bromometil- , , ′, ′-tetrametil-1,3-fenilendiammina, insieme a 30 g di 4-ammino-1,2,4-triazolo e 80 mL di acetonitrile. Iniziare l'agitazione continua e aumentare gradualmente la temperatura per mantenere lo stato di riflusso del solvente. La miscela di reazione viene mantenuta a riflusso per 12 ore per garantire una sufficiente conversione delle materie prime. Al termine della reazione, interrompere il riscaldamento e raffreddare lentamente il sistema di reazione. La miscela viene mantenuta a 0 gradi per 8 ore sotto agitazione per facilitare la precipitazione dell'intero cristallo.

2) Aggiungere in sequenza 30 g di intermedio I30 g, 225 ml di metanolo anidro, 2 ml di acqua purificata e 2 g di solfato di rame nel reattore di vetro. Mescolare e aggiungere goccia a goccia 24,0 g di acido solforico concentrato. Dopo aver mescolato, riscaldare fino al raggiungimento del riflusso. Aggiungere lentamente 12,0 g di sodio azide, completare l'aggiunta e continuare la reazione a riflusso per 1 ora. Filtrare la soluzione di reazione mentre è calda, scartare i residui del filtro, ridurre la pressione e concentrare il filtrato a 0,5 volte il volume originale, raffreddare e cristallizzare, filtrare il solido e quindi regolare il pH della soluzione con una soluzione satura di carbonato di potassio su un valore di pH di 8,0-9,0.

Estrarre due volte con diclorometano, 75 ml ogni volta, unire gli strati organici e lavare due volte gli strati organici con acqua purificata, 75 ml ogni volta. Essiccare il solfato di sodio anidro, concentrare il filtrato sotto pressione ridotta fino a quando non fuoriesce più diclorometano, quindi raffreddare e solidificare il residuo. A secco, ottenere 18,04 g di Anatrazolo grezzo (impurità singola inferiore allo 0,1%, impurità totale inferiore allo 0,3%), con una resa del 79,8%.

3) 150 ml di isopropanolo e 15 g di anastrozolo grezzo sono stati aggiunti ad un reattore di vetro, riscaldato e fatto rifluire. Dopo che il solido si fu completamente sciolto, furono aggiunti 0,75 g di carbone medicinale per il riflusso e la decolorazione per 1 ora. Il carbone medicinale è stato rimosso mediante filtrazione. Il filtrato è stato posto a 0 gradi e cristallizzato per più di 48 ore. Dopo la filtrazione, è stato essiccato sotto pressione ridotta a 60 gradi per ottenere 12,3 g di anastrozolo raffinato con una resa dell'82,0%. L'isomero non è stato rilevato, con una purezza del 99,84%.