Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. è uno dei produttori e fornitori più esperti di polvere di enclomifene in Cina. Benvenuti nella polvere di enclomifene sfusa all'ingrosso di alta qualità in vendita qui dalla nostra fabbrica. Sono disponibili un buon servizio e un prezzo ragionevole.
Polvere di enclomifene, numero CAS: 15690-57-0, formula molecolare: C26H28ClNO, polvere cristallina da bianca a biancastra, inodore e insapore. Facile da sciogliere in cloroformio, leggermente solubile in etanolo, quasi insolubile in acqua, stabile a temperatura e pressione ambiente, deve essere conservato lontano dalla luce, sigillato e tenuto lontano da forti ossidanti, acidi forti e basi forti. Può legarsi ai recettori degli estrogeni, impedire all’estradiolo endogeno di legarsi ai suoi recettori, inibire indirettamente la sintesi e il rilascio di GnRH nell’ipotalamo, sottoregolando così la secrezione di FSH e LH nella ghiandola pituitaria, riducendo la produzione di androgeni ovarici e abbassando i livelli di estrogeni. È l'isomero trans del modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, il clomifene, che è antiestrogenico (AE). Viene utilizzato principalmente per trattare l'infertilità femminile causata da anovulazione, insufficienza luteale, infertilità maschile causata da oligospermia, ecc. Può anche essere usato per trattare l'infertilità causata da bassi livelli di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Tuttavia, va notato che questo prodotto è solo per uso di ricerca scientifica!
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Polvere di enclomifene, come modulatore non steroideo del recettore degli estrogeni, appartiene alla classe dei composti del tristirene. La sua forma in polvere è ampiamente utilizzata nella ricerca farmaceutica e nel trattamento clinico grazie alla sua facilità di stoccaggio, trasporto ed elaborazione della formulazione.
1. Trattamento dell'infertilità anovulatoria
L'enclomifene si lega in modo competitivo ai recettori ipotalamici degli estrogeni, bloccando il feedback negativo degli estrogeni endogeni e promuovendo la secrezione dell'ormone follicolo stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) nella ghiandola pituitaria anteriore, stimolando così lo sviluppo del follicolo ovarico e l'ovulazione. Studi clinici hanno dimostrato che circa il 70% -80% delle donne riprenderà l'ovulazione dopo l'uso di enrofloxacina, con il 30% -40% che riuscirà a ottenere una gravidanza. Il suo utilizzo tipico è la somministrazione orale a partire dal 5° giorno del ciclo mestruale, 50 mg al giorno per 5 giorni consecutivi; Se l'ovulazione non si è verificata, la dose può essere aumentata gradualmente a 100 mg o 150 mg al giorno, ma la dose massima per un singolo ciclo di trattamento non deve superare i 150 mg.
Nelle tecnologie di riproduzione assistita come il trasferimento di embrioni mediante fecondazione in vitro (IVF-ET), l'enrofloxacina può indurre lo sviluppo sincrono di più follicoli, migliorare la qualità e la quantità degli ovuli e quindi aumentare le possibilità di gravidanza. Il suo meccanismo d'azione è simile all'induzione dell'ovulazione nel ciclo naturale, ma è necessario uno stretto monitoraggio dello sviluppo del follicolo per evitare l'insorgenza della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).
3. Trattare l'insufficienza luteinica
Una funzione luteale insufficiente può portare a disturbi mestruali, aborti ricorrenti e altri problemi.Polvere di enclomifenepuò migliorare indirettamente la funzione luteale, migliorare la ricettività endometriale e fornire un ambiente favorevole per l'impianto dell'embrione promuovendo lo sviluppo follicolare e l'ovulazione. Il dosaggio clinico comunemente utilizzato è di 25-75 mg al giorno, somministrato per via orale e adattato in base alle reazioni individuali.
4. Regolare il ciclo mestruale
Nelle donne con cicli mestruali irregolari, l’enrofloxacina può regolare la secrezione di estrogeni e progesterone influenzando la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, ripristinando così un ciclo mestruale normale. Il suo utilizzo è di assumerlo per via orale ogni giorno ad un'ora prestabilita, ininterrottamente per diversi giorni o diverse settimane, e il ciclo di trattamento specifico deve essere formulato in base alle condizioni del paziente.
1. Trattamento dell'ipogonadismo maschile
L'enclomifene può stimolare la secrezione di gonadotropine nella ghiandola pituitaria anteriore, promuovendo così la secrezione di testosterone da parte delle cellule interstiziali testicolari e aumentando i livelli di testosterone nel siero maschile. Studi clinici hanno dimostrato che l’enrofloxacina può migliorare significativamente i livelli di testosterone, la concentrazione degli spermatozoi e la motilità nei pazienti maschi con ipogonadismo. La sua efficacia è paragonabile alla terapia di integrazione di testosterone esogeno, ma evita la potenziale inibizione della produzione di sperma causata dalla terapia sostitutiva con testosterone.
2. Trattamento dell'oligospermia maschile
Per i pazienti con oligospermia, l’enrofloxacina può promuovere la produzione di sperma, migliorare la quantità e la qualità dello sperma. Il suo meccanismo d'azione è strettamente correlato all'aumento dei livelli di testosterone, poiché il testosterone è un ormone chiave per la produzione di sperma. Il dosaggio comunemente utilizzato nella pratica clinica è di 25-50 mg al giorno, somministrati per via orale, e la durata del trattamento è generalmente di 3-6 mesi.
3. Rilevamento della disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nei maschi
L'enclomifene può essere utilizzato come strumento diagnostico per valutare lo stato funzionale dell'asse gonadico ipotalamo-ipofisi maschile osservando i cambiamenti nei livelli sierici di testosterone e gonadotropine dopo il trattamento. Se i livelli di testosterone aumentano significativamente dopo il trattamento, ciò indica una normale funzione ipotalamica o ipofisaria; Se la risposta è lenta, potrebbe esserci un funzionamento anomalo dell'asse.
Polvere di enclomifene(numero CAS 15690-57-0) è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni ampiamente utilizzato nel trattamento dell'infertilità anovulatoria femminile e dell'oligospermia maschile. La sua essenza chimica è un derivato del tristirene trans, con una formula molecolare di C26H28ClNO, un peso molecolare di 405,96 e un punto di fusione di 149,0-150,5 gradi C. La sfida principale nella sintesi dell'enrofloxacina è controllare il rapporto e la purezza dell'isomero cis trans, poiché la configurazione trans (enrofloxacina) ha attività farmacologica, mentre la configurazione cis (Zhuclomiphene) ha un'attività inferiore. Quanto segue elabora sistematicamente il suo metodo di sintesi da tre aspetti: percorso di sintesi classico, fasi chiave della reazione e ottimizzazione del processo.
Percorso di sintesi classico: metodo in due-fasi che guida la produzione industriale
La sintesi industriale dell'enrofloxacina adotta generalmente un metodo in due- fasi di "preparazione della miscela di isomeri cis trans+separazione chirale". Questo percorso utilizza N, N-dietil-2- [4- (1,2-difenilvinil) fenossi] etilammina cloridrato come materiale di partenza, genera una miscela di isomeri cis trans attraverso la reazione di clorurazione e quindi la separa con reagenti chirali per ottenere prodotti trans di elevata purezza.
Meccanismo di reazione: il materiale di partenza viene sottoposto a - carboclorurazione sotto l'azione di N-clorosuccinimide (NCS), risultando in una miscela di prodotti clorurati contenenti configurazioni cis (Z) e trans (E). La reazione deve essere portata a riflusso in condizioni di oscurità per prevenire l'isomerizzazione fotoindotta.
Processo tipico: sciogliere 59,8 g di materiale di partenza (purezza 92%) in 730 ml di diclorometano, aggiungere 20,35 g di NCS e riscaldare a riflusso per 6 ore. Il monitoraggio HPLC ha mostrato che l'area del picco cis rappresentava il 24,50% e l'area del picco trans rappresentava il 61,26% della soluzione di reazione. Il post-trattamento comprende il lavaggio alcalino (soluzione di idrossido di sodio al 2%), il lavaggio con acqua, il lavaggio con acqua salata satura e l'essiccazione con solfato di sodio anidro. Dopo concentrazione si ottengono 50,0 g di prodotto grezzo (purezza 85,76%, resa 78,2%).
Ottimizzazione delle condizioni di reazione:
Selezione del solvente:
Il diclorometano è vantaggioso per la reazione di riflusso ad alta-temperatura e la successiva concentrazione grazie al suo basso punto di ebollizione (39,6 gradi C) e alla sua inerzia.
Dosaggio del reagente di clorazione:
Il rapporto molare tra NCS e materie prime deve essere controllato con precisione (circa 1,2:1), poiché quantità eccessive possono portare alla formazione di sottoprodotti (come i composti dicloro).
Controllo della temperatura:
La temperatura di riflusso (circa 40 gradi C) può bilanciare la velocità di reazione e il rischio di isomerizzazione, mentre la bassa temperatura (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Principio di separazione: Utilizzando 1,1 '- BINOL fosfato per formare un complesso stabile con la configurazione trans, la separazione chirale viene ottenuta attraverso la separazione dei cristalli.
Processo tipico:
Divisione del passaggio 1: sciogliere 5,0 g di miscela cis trans (68,3% cis, 29,8% trans) in n-propil etere/metanolo (30 ml/40 ml), riscaldare a riflusso e aggiungere 4,5 g di fosfato di BINOL in lotti. Raffreddare naturalmente a 25-30 gradi C e mescolare per 8 ore. Raffreddare in un bagno di ghiaccio a 0 gradi C per la cristallizzazione e filtrare per ottenere 2,1 g di composito grezzo (purezza 96,1%, resa di separazione 72,8%).
Raffinazione della fase 2: sciogliere il composito grezzo in acqua/etanolo (13 ml/16 ml), rifluire e battere per 5 ore, raffreddare naturalmente, quindi precipitare in un bagno di ghiaccio, filtrare e asciugare per ottenere 1,7 g di enrofloxacina raffinata (purezza 99,5%).
Ottimizzazione dell'efficienza divisa:
Sistema solvente:
Un solvente misto di n-propil etere e metanolo può regolare la solubilità del complesso e un'elevata percentuale di metanolo può portare alla co-precipitazione della configurazione cis.
Temperatura di cristallizzazione:
Una bassa temperatura di 0 gradi C può migliorare la purezza della cristallizzazione del composito, mentre la cristallizzazione a temperatura ambiente introdurrà il 10% -15% di impurità cis.
Recupero dei reagenti chirali:
BINOL fosfato può essere rigenerato mediante acidificazione, con un tasso di recupero superiore all'85%, riducendo i costi di produzione.
Percorso sintetico alternativo: costruzione in più-fasi della configurazione trans
Oltre al metodo in due-fasi, i ricercatori hanno sviluppato un percorso per costruire direttamente configurazioni trans attraverso reazioni a più-fasi per ridurre il numero di fasi di suddivisione. I metodi tipici includono:
Via del 4-iodofenolo
Passaggi della reazione:
Iodizzazione: il 4-iodofenolo reagisce con il cloruro di solfonile per produrre 4-iodobenzene cloruro.
Eterificazione: l'eterificazione di Williamson avviene con N, N-dietiletanolammina in condizioni alcaline (K ₂ CO3/DMF) per produrre l'intermedio A.
Accoppiamento: l'intermedio A subisce un accoppiamento incrociato con il benzofenone sotto catalisi al nichel per costruire una struttura in stirene.
Controllo dell'isomerizzazione: regolando il rapporto tra catalizzatore (come Pd (PPh3) ₄) e ligando, viene generata una configurazione trans selettiva.
Vantaggi: può evitare la formazione di miscele di isomeri cis trans, ma i passaggi sono lunghi (richiedono 4-5 passaggi) e la resa complessiva è bassa (circa il 40%).
Via del 2-dietilamminocloroetano cloridrato
Passaggi della reazione:
Preparazione del reagente di Grignard: il 2-dietilamminocloroetano cloridrato reagisce con i trucioli di magnesio per formare il reagente di Grignard.
Addizione carbonilica: reagisce con il 4-fluorobenzofenone in THF anidro per formare un intermedio alcolico terziario.
Eliminazione della disidratazione: disidratazione in condizioni acide (H ₂ SO ₄/toluene) per formare doppi legami.
Modellazione della clorazione: clorazione selettiva di siti trans utilizzando NCS per generare enrofloxacina.
La sfida: la fase di disidratazione può facilmente portare all’isomerizzazione cis trans, richiedendo un controllo rigoroso della temperatura di reazione (<50 ° C) and time (<3 hours).
Ottimizzazione dei processi e controllo qualità
Perfezionamento delle condizioni di reazione
Reazione di clorazione: la quantità di NCS utilizzata deve essere precisa con un rapporto molare di 1,05:1. Un uso eccessivo può portare alla formazione di sottoprodotti del dicloro- (come l'1,1-dicloro), che possono influire sulla purezza.
Cristallizzazione divisa: la quantità di fosfato BINOL utilizzata dovrebbe essere 1,2 volte la quantità teorica. Una quantità insufficiente risulterà in una suddivisione incompleta, mentre una quantità eccessiva aumenterà la difficoltà della post-elaborazione.
Recupero dei solventi: solventi come il diclorometano e l'etere propilico possono essere recuperati attraverso la distillazione, con un tasso di recupero superiore al 90%, riducendo i costi ambientali.
Sistema di controllo qualità
Test di purezza: HPLC (colonna C18, metanolo/acqua=70:30 come fase mobile) viene utilizzato per monitorare il rapporto degli isomeri cis trans e la purezza dell'enrofloxacina deve essere maggiore o uguale al 99,0%.
Conferma strutturale: la struttura è stata confermata da ¹ H NMR (con δ 7,2-7,8 ppm come protoni aromatici e δ 3,5-4,0 ppm come protoni etossi) ed ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Controllo delle impurità: attenzione al monitoraggio di dicloruri (inferiore o uguale a 0,5%), configurazioni cis (inferiore o uguale a 1,0%) e residui di solventi (diclorometano inferiore o uguale a 500 ppm).
Caso della produzione industriale
ILpolvere di enclomifenela linea di produzione sviluppata congiuntamente da Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. e Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group adotta un processo in due-fasi con una capacità di produzione annua di 500 kg. I suoi punti chiave di ottimizzazione includono:
Reazione di clorazione continua:
La miscelazione rapida di NCS e materie prime viene ottenuta attraverso un reattore tubolare, riducendo il tempo di reazione a 4 ore e aumentando la resa all'82%.
Miglioramento del processo di cristallizzazione:
È stata adottata la cristallizzazione con raffreddamento a gradiente (da 30 gradi C a 0 gradi C, a una velocità di 0,5 gradi C/min), ottenendo una purezza del composito del 98,5% e una resa di separazione del 75%.
Trattamento delle acque reflue:
Le acque reflue lavate con alcali vengono acidificate e precipitate (pH=2) per recuperare cloruro di sodio e il surnatante viene trattato mediante adsorbimento su carbone attivo, con un tasso di rimozione del COD del 90%.
Direzioni future della ricerca
Risoluzione enzimatica:
Esplora l'idrolisi selettiva degli isomeri cis trans da parte di lipasi o esterasi per ottenere una risoluzione ecologica.
Chimica del flusso:
Sintesi continua di miscele cis trans attraverso microreattori, riducendo i tempi di reazione e migliorando la sicurezza.
Assistenza chimica computazionale:
utilizzando i calcoli DFT per prevedere i percorsi di reazione e ottimizzare la selezione dei reagenti e dei catalizzatori di clorazione.
La sintesi dell'enrofloxacina richiede un equilibrio tra resa, purezza e costi e il metodo in due-fasi è ancora il processo principale. In futuro, attraverso innovazioni tecnologiche come la catalisi enzimatica e la chimica a flusso, si prevede di ottenere una produzione più efficiente e rispettosa dell’ambiente.
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