Polvere di colchicina CAS 64-86-8

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Polvere di colchicina, solido cristallino bianco o cristallo da incolore a giallo chiaro, solido a temperatura ambiente. È un alcaloide naturale amaro e altamente tossico con una formula chimica di C22H25NO6, CAS 64-86-8 e un peso molecolare relativo di 399,44. La solubilità in acqua è bassa e solo 0,5 g di colchicina possono essere contenuti per 100 ml di acqua. Tuttavia, è facilmente solubile in solventi organici come alcol, etanolo e cloroformio e può reagire con altri composti nella sua soluzione per formare nuovi composti. È una molecola molto stabile, quindi non viene facilmente influenzata da altri fattori presenti in natura. Inoltre non ha proprietà magnetiche ed elettriche evidenti. Ha anche alcune proprietà fisiche speciali, ad esempio può svolgere un ruolo importante nella formazione delle proteine ​​del citoscheletro. La colchicina può anche intercalarsi nei doppi filamenti del DNA, influenzandone così la topologia e la struttura, interrompendo così la replicazione del DNA e i processi di divisione cellulare. È un alcaloide con varie attività farmacologiche come anti-cancro, anti-gotta, anti-infiammatorio e immunosoppressore. È composto da Colchicum autunnale della famiglia delle piante Colchicaceae. È un alcaloide con molteplici attività farmacologiche come anti-cancro, antigotta, antinfiammatorio e immunosoppressore ed è ampiamente utilizzato in medicina, scienze della vita e agricoltura.

Polvere di colchicinaha vari effetti farmacologici, ma presenta anche alcuni effetti collaterali tossici e mostra alcuni altri effetti.

1. Effetto antinfiammatorio

 

Antiartrite gottosa: è un farmaco efficace per il trattamento dell'artrite gottosa, che può alleviare il dolore e ridurre l'infiammazione. Il suo meccanismo d'azione comprende la riduzione dei livelli di citochine come IL-6, IL-1, TNF-, la riduzione dell'infiltrazione di cellule infiammatorie e l'inibizione dell'artrite indotta dall'urato di sodio.
Antipancreatite: può alleviare la risposta infiammatoria nei ratti con pancreatite acuta, migliorare la microcircolazione, ridurre i prodotti dello stress ossidativo nei tessuti pancreatici e polmonari e diminuire la produzione di specie reattive dell'ossigeno.

 

Antiepatite: può riparare le cellule del fegato nei topi affetti da epatite tossica, migliorare la funzionalità epatica e trattare la cirrosi precoce. Il suo meccanismo d'azione comprende la stimolazione dell'attività della collagenasi, la promozione della degradazione del collagene e la riduzione dei livelli di bilirubina sierica.

Antipolmonite: come farmaco antinfiammatorio clinico, può alleviare la tempesta di citochine e ridurre la mortalità nei pazienti affetti da COVID-19 inibendo la funzione dei neutrofili, inibendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, ritardando la piroptosi cellulare e altri percorsi.

2. Effetto protettivo sul sistema cardiovascolare

 

Trattamento dell'angina pectoris: la colchicina a basse dosi può ridurre i livelli di hs CRP, IL-6 e angiotensina II nel siero, trattando efficacemente l'angina pectoris combinata con la gotta acuta.
Trattamento della fibrosi miocardica: può ridurre i livelli di fattori infiammatori come OPN, TGF - 1, PAI-1 e immunoglobuline e ritardare la fibrosi miocardica nei pazienti con ipertensione primaria e iperuricemia.
Protezione del tessuto atriale: può ridurre il livello di mRNA del gene del canale del potassio dipendente dall'acetilcolina (Kir 3.4) nella fibrillazione atriale idiopatica, diminuire la risposta infiammatoria del tessuto muscolare atriale e quindi ridurre l'insorgenza di rapida aritmia atriale in un modello di coniglio di pericardite asettica.

 

Trattamento dell'infarto miocardico: può avere un effetto terapeutico sull'infarto miocardico acuto riducendo i livelli di acido urico e migliorando i fattori infiammatori.
Trattamento dell'insufficienza cardiaca e della malattia coronarica: può ridurre la produzione di interleuchina-18 e interleuchina-1 e l'uso a lungo termine può ridurre il tasso di incidenza della malattia coronarica. Basse dosi di questa sostanza possono migliorare l’infiammazione e la funzione endoteliale nella sindrome coronarica acuta e ridurre l’incidenza di eventi avversi cardiovascolari.

3. Effetto antiproliferativo

 

Inibizione della proliferazione dei fibroblasti: la proliferazione dell'oftalmopatia associata alla tiroide può essere inibita sopprimendone il ciclo cellulare e la proliferazione delle cellule RF può essere inibita sopprimendo la secrezione di TGF - derivato dai fibroblasti renali umani.
Inibizione della proliferazione delle cellule tumorali: una serie di derivati ​​sintetizzati dalla colchicina mostrano una significativa attività antiproliferativa contro la linea cellulare K562 della leucemia mieloide umana.Polvere di colchicinaunguento e Zhenguang 81 sono stati utilizzati anche per il trattamento del cancro al seno e del cancro della pelle. Le microsfere di colchicina sono tossiche per le cellule del cancro al seno umano e possono inibirne la crescita.

 

Gli inibitori del sito della colchicina possono inibire l'mRNA e l'espressione proteica della glicoproteina P-, mostrando resistenza multifarmaco nelle cellule anti-tumorali. Possono anche superare l’effetto MDR delle cellule A549/Taxolo inibendo il ciclo cellulare delle cellule tumorali polmonari umane resistenti al paclitaxel.

Inibizione della proliferazione delle cellule di glioma: entro un certo intervallo di dosaggio, può inibire l'apoptosi delle cellule epatiche per alleviare il danno epatico causato da Paragonimus westermani e l'inibizione dell'apoptosi è correlata positivamente al dosaggio del farmaco. La capacità di inibire la crescita delle cellule di glioma del topo (G422) è correlata positivamente alla concentrazione del farmaco e inibisce significativamente la crescita delle cellule di glioma C6.

4. Effetti biologici

 

Può inibire la formazione delle fibre del fuso e causare la disintegrazione delle fibre del fuso già formate, sopprimendo così la formazione dei corpi del fuso. Il meccanismo specifico è il seguente:
(1) L'anello C- della struttura chimica si lega alle proteine ​​dei microtubuli, interferendo con la funzione del fuso. Il fuso è assemblato da proteine ​​di microtubuli ed è una struttura necessaria per distribuire uniformemente i cromosomi ai poli durante la divisione cellulare. I microtubuli sono una struttura dinamica metastabile composta da eterodimeri di proteine ​​dei microtubuli alfa e beta e da una piccola quantità di proteine ​​leganti i microtubuli. L'anello C-della struttura chimica della colchicina è reticolato-con i residui aminoacidici 1-46 e 214-241 della tubulina. Quando la subunità della colchicina viene assemblata all'estremità del microtubulo, altre subunità dei microtubuli sono difficili da assemblare in quella posizione, inibendo così la polimerizzazione dei microtubuli, interrompendo la formazione dei microtubuli, inibendo la formazione del fuso e sopprimendo la mitosi cellulare.

 

(2) È anche un depolimerizzatore di microtubuli che può promuovere la depolimerizzazione delle proteine ​​dei microtubuli. Quando la colchicina entra in contatto con una cellula in mitosi, si lega ai punti di localizzazione specifici sopra indicati della tubulina, distruggendo la struttura del dimero formato da e tubulina, provocando la depolimerizzazione originale dei microtubuli, con il risultato che la cellula non è in grado di formare normalmente i filamenti del fuso, anche se i cromatidi fratelli possono essere separati, non possono essere tirati verso i due poli della cellula, raddoppiando così il numero di cromosomi.
La sua funzione è reversibile. Quando la colchicina nell'organismo viene metabolizzata e degradata, il suo effetto scompare e non inibisce più la formazione di microtubuli e fibre del fuso, consentendo alle cellule di continuare a dividersi.

La fonte diPolvere di colchicinaè limitato e il contenuto è basso, quindi le persone hanno cercato una serie di metodi sintetici.

1. Metodo riassuntivo

• Metodo di riarrangiamento di Fritsch-Buttenberg-Wiechell

Il metodo di riarrangiamento Fritsch-Buttenberg-Wiechell è uno dei primi metodi di sintesi della colchicina. Le sue fasi di reazione sono le seguenti:

Materiale di partenza: N-acetil-N-fenil- -bromoacetammide (1)

(1) 1 viene deacetilato mediante catalisi basica per generare metilenfenolo-N-benzoilvinilammina (2);

(2) Reazione di Mannich di 2 con N-benzoil-D-alanina metil estere (3) catalizzata da K2CO3 per generare acido Schöpf (4);

(3) 4 genera N-acetil-3-bromobenzoilmetil acrilato (5) attraverso la disidratazione, e quindi subisce una reazione di riarrangiamento attraverso il riscaldamento e il riarrangiamento di Loveman per generare Colchicina (6).

Il vantaggio principale di questo metodo è che sono necessarie meno fasi di reazione, ma sono necessarie reazioni a più-fasi per formare intermedi chiave, l'operazione è complessa e la resa del prodotto è bassa.

• Metodo di sintesi Trost

Il metodo di sintesi Trost è un metodo completo basato sulla sintesi delle olefine e le sue fasi di reazione sono le seguenti:

Materia prima: -dimetilamminoacrilato (7)

(1) 7 subisce una reazione di semi-addizione catalizzata da Pd(0) per generare 8;

(2) 8 subisce una reazione chimica con un anione ammide per generare 9;

(3) 9 subisce una reazione di ciclizzazione asimmetrica catalizzata dal nonafluorobifenolo cromo per generare 10;

(4) 10 subisce deprotezione e idrogenazione catalizzata da HBr-per generare colchicina (6).

Il vantaggio di questo metodo è che sono necessarie poche fasi di reazione, una facile sintesi degli intermedi, un'elevata resa del prodotto e un'ampia gamma di applicazioni, ma sono richiesti requisiti tecnici più elevati.

• Metodo Leimgruber-Batcho

Il metodo Leimgruber-Batcho è un tipo di metodo totale che adotta il 2,3,4,6-tetrametossibenzofenone come materiale di partenza e le sue fasi di reazione sono le seguenti:

Materiale di partenza: 2,3,4,6-tetrametossibenzofenone (11)

(1) 11 subisce una reazione di eterificazione per generare 12;

(2) 12 subisce la reazione di acilazione del o-fosfito per generare 13;

(3) 13 genera 14 attraverso la reazione di disidratazione;

(4) 14 subisce la reazione dell'acido Schöpf per produrre colchicina (6).

Il vantaggio di questo metodo è che l'intermedio è facile da sintetizzare, i passaggi di reazione sono pochi e l'operazione è semplice, ma la resa del prodotto è bassa.

2. Metodo semi-sintetico

Oltre al metodo generale, esistono alcuni metodi semi-sintetici che possono essere utilizzati per la sintesi della colchicina. Questi metodi utilizzano principalmente lo scheletro naturale della colchicina per produrre analoghi della colchicina attraverso la modificazione chimica o la biotrasformazione.

• Metodo di demetilazione

Il metodo di demetilazione è un metodo semi-sintetico che utilizza lo scheletro naturale della colchicina. Le sue fasi di reazione sono le seguenti:

Ingredienti: Colchicina naturale (15)

(1) 15 reagisce con bromuro di metile e KOH per formare 16;

(2) 16 genera 17 attraverso la metatesi chinoide;

(3) 17 genera 18 attraverso la reazione di disidratazione;

(4) 18 subisce adeguate reazioni di protezione e deprotezione per generare colchicina (6).

Il vantaggio di questo metodo è che il metodo semi-sintetico è relativamente semplice da utilizzare e la colchicina naturale può essere utilizzata come materia prima, ma ci sono molti passaggi e la resa del prodotto non è elevata.

• Metodo biocatalitico

Il metodo biocatalitico consiste nell'introdurre lo scheletro della colchicina nei microrganismi e realizzare la sintesi degli analoghi della colchicina attraverso l'azione degli enzimi metabolici. Il vantaggio di questo metodo è che la diversità e la stereoselettività del prodotto sono elevate, viene utilizzata la biotrasformazione naturale e ha una buona compatibilità ambientale.

Ad esempio, uno studio ha dimostrato che l'enzima O-demetilasi espresso nella Pichia pastoris può convertire il gruppo metossi della colchicina naturale in un gruppo idrossile e produrre derivati ​​idrossilati della colchicina.

In conclusione, esistono vari metodi sintetici della Colchicina, incluso il metodo totale e il metodo semi-sintetico. Tra questi, il metodo della somma coinvolge molte importanti reazioni di sintesi organica, come la reazione di Mannich, la reazione di Lovelock-Ross, ecc., che ha un alto significato teorico e pratico. Il metodo semi-sintetico consiste nell'utilizzare la colchicina naturale come materiale di partenza per realizzare la sintesi diPolvere di colchicinaanaloghi attraverso la modificazione chimica o la biotrasformazione, che presenta i vantaggi di un funzionamento semplice e di un'elevata diversità di prodotto. In generale, è possibile selezionare diversi metodi di sintesi in base alla situazione specifica per ottenere il miglior effetto di sintesi.

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