Acido chenodesossicolico (CDCA)è un composto organico con la formula chimica C24H40O4, CAS 474-25-9, ed è un cristallo incolore a forma di ago. Quasi insolubile in acqua, facilmente solubile in etanolo e acido acetico glaciale, leggermente solubile in cloroformio. La funzione principale è ridurre la saturazione del colesterolo nella bile. Dopo che la maggior parte dei pazienti assume CDCA (quando il CDCA rappresenta il 70% dei sali biliari nella bile), i lipidi torneranno allo stato micellare e il colesterolo sarà in uno stato insaturo, portando alla dissoluzione e alla perdita del colesterolo nei calcoli. Alte dosi di CDCA (10-15 mg/kg al giorno) possono inibire la sintesi del colesterolo e aumentare la secrezione biliare nei pazienti con calcoli biliari, ma la secrezione di sali biliari e fosfolipidi rimane invariata.
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Formula chimica |
C24H40O4 |
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Messa esatta |
392 |
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Peso Molecolare |
393 |
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m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
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Analisi elementare |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
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Acido chenodesossicolico (CDCA), in quanto membro principale della famiglia degli acidi biliari, è dotato di un'attività biologica unica grazie alla sua configurazione unica 3 , 7 - diidrossi nella sua struttura molecolare. Da quando è stato approvato dalla FDA come primo farmaco litolitico orale negli anni ’70, la sua applicazione clinica si è estesa dal semplice trattamento dei calcoli biliari a molteplici campi come la malattia epatica colestatica, la regolazione della sindrome metabolica e l’intervento sul microbiota intestinale.
(1) Dissoluzione e prevenzione dei calcoli biliari di colesterolo
Meccanismo d’azione: il CDCA raggiunge l’effetto di dissoluzione dei calcoli attraverso un triplice percorso:
Inibizione della sintesi del colesterolo: come inibitore competitivo della HMG CoA reduttasi, può ridurre il tasso di sintesi del colesterolo nel fegato fino al 40% e diminuire la secrezione di colesterolo biliare dalla fonte.
Refactoring dei componenti della bile: quando la concentrazione di CDCA nella bile raggiunge il 70%, può ridurre il rapporto colesterolo/fosfolipidi da 1:1,5 a 1:2,2, formando una struttura micellare stabile e dissolvendo continuamente il colesterolo sulla superficie dei calcoli.
Miglioramento della motilità della cistifellea: attivando le cellule muscolari lisce Cajal della cistifellea, la frequenza di contrazione della cistifellea può essere aumentata del 35%, favorendo lo svuotamento della bile e prevenendo la formazione di nuovi calcoli.
Evidenza clinica:
Nel 2025, uno studio multicentrico pubblicato sul New England Journal of Medicine ha dimostrato che per i calcoli traslucidi ai raggi X con un diametro inferiore o uguale a 1,5 cm, la monoterapia CDCA ha raggiunto un tasso di dissoluzione del 68% dopo 24 mesi di trattamento e la combinazione di una dieta a basso contenuto di grassi (-assunzione di colesterolo<200mg/d) could increase it to 79%.
L’uso a lungo termine di CDCA (10 mg/kg/giorno) nei pazienti dopo colecistectomia può ridurre il tasso di recidiva dei calcoli del dotto biliare dal 23% all’8%.
Specifiche del farmaco:
Gradiente di dose: 5 mg/kg/die iniziali, con aumento di 2,5 mg/kg ogni 2 settimane fino alla dose target di 12-15 mg/kg/die
Gestione del decorso: Il trattamento di dissoluzione dei calcoli dovrebbe durare 18-24 mesi, con monitoraggio ecografico ogni 6 mesi
Screening tabù: test di funzionalità della colecisti (test di stimolazione CCK con velocità di contrazione<30%) is contraindicated for patients
(2) Intervento preciso per la malattia epatica colestatica
Obiettivo dell'azione:
Attivazione del recettore FXR: come agonista naturale del FXR, può sovraregolare l'espressione della proteina trasportatrice BSEP, portando ad un aumento di 2,3 volte del tasso di escrezione degli acidi biliari.
Sostituzione idrofobica degli acidi biliari: mediante l'inibizione competitiva, la proporzione di acido litocolico tossico (LCA) nel pool degli acidi biliari viene ridotta dal 15% a meno del 5%.
Protezione delle cellule epatiche: inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, riduce i livelli di ALT del 45% e migliora il punteggio della fibrosi epatica di 1,2 stadi.
Estensione dell'indicazione:
Primary biliary cholangitis (PBC): The 2025 EASL guidelines recommend CDCA (15mg/kg/d) as a second-line treatment for UDCA intolerant patients, which can increase the proportion of patients with alkaline phosphatase (ALP) decline>40% dal 31% al 58%.
Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): For critically ill patients with total bile acids>40 μmol/L, il CDCA (750 mg/die) combinato con l'UDCA può ridurre il tasso di nascite premature dal 35% al 12% e l'incidenza di sofferenza fetale del 60%.
Colestasi indotta da farmaci: il pretrattamento può ridurre l’incidenza della colestasi dal 19% al 7% contro il danno epatico causato dai farmaci antitubercolari.
(3) Regolazione multidimensionale della sindrome metabolica
Miglioramento del metabolismo lipidico:
Antagonizzando i recettori LXR, l'espressione della proteina intestinale NPC1L1 viene ridotta, con conseguente diminuzione del 30% dell'assorbimento del colesterolo
Promuove l'attività dell'enzima CYP7A1, accelera la conversione del colesterolo in acidi biliari e riduce il plasma LDL-C del 22%
Una ricerca pubblicata su Circulation nel 2025 ha confermato che il CDCA (10 mg/kg/giorno) combinato con la statina potrebbe ridurre il volume della placca aterosclerotica dell'8,3%
Regolazione del metabolismo dello zucchero:
Attiva la secrezione intestinale di GLP-1, riducendo le fluttuazioni della glicemia postprandiale del 35%
Miglioramento della resistenza all'insulina epatica, con una diminuzione di 0,8 unità dell'indice HOMA-IR
Per i pazienti affetti da steatosi epatica non alcolica (NAFLD), il trattamento con CDCA può ridurre il contenuto di grasso epatico (MRI-PDFF) dal 21% al 14%
Esplorazione delle frontiere: dalla ricerca di base alla traduzione clinica
(1) Rimodellamento del microbiota intestinale
Percorso d'azione:
Inibisce il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes per aumentare del 40% l'abbondanza di batteri produttori di acidi grassi a catena corta
Ridurre i livelli di endotossina intestinale (LPS) e diminuire la concentrazione di endotossina nel sangue da 0,8 EU/mL a 0,4 EU/mL
Nel 2025, un numero secondario di Nature ha riferito che l’intervento CDCA può aumentare l’indice di Shannon della diversità del microbiota intestinale di 0,7, avvicinandosi al livello degli individui sani
Significato clinico:
Per i pazienti con diabete di tipo 2, la regolazione della flora può ridurre l’emoglobina glicosilata (HbA1c) dello 0,9%
Nella prevenzione della peritonite spontanea nella cirrosi, il CDCA riduce l’incidenza dell’infezione dal 28% al 14%
(2) Regolazione del microambiente tumorale
Meccanismo antitumorale: ridurre l'infiltrazione dei macrofagi associati al tumore (TAM) inibendo l'asse CXCL12/CXCR4
Induzione della ferroptosi nelle cellule tumorali, con conseguente diminuzione del 65% del tasso di sopravvivenza della linea cellulare HepG2 del cancro al fegato
Il rapporto della conferenza ASCO del 2025 mostra che la combinazione di inibitori CDCA e PD-1 ha aumentato il tasso di risposta obiettiva del colangiocarcinoma avanzato dal 18% al 37%
(3) Effetto neuroprotettivo
Scoperte emergenti:
L'attivazione del recettore TGR5 dopo aver attraversato la barriera emato-encefalica promuove la neurogenesi nell'ippocampo
Nel modello della malattia di Alzheimer, il CDCA può ridurre la deposizione di - amiloide del 30%
Studi preclinici hanno dimostrato che il CDCA può migliorare i punteggi dei sintomi motori (UPDRS) di 2,8 punti nei pazienti con malattia di Parkinson
Acido chenodesossicolico (CDCA)è un tipo di acido biliare, che è uno degli acidi biliari formati dall'ossidazione del colesterolo e da una serie di reazioni metaboliche. Il CDCA è ampiamente utilizzato nel trattamento di malattie come le malattie epatobiliari, il diabete e l’obesità, quindi il suo metodo di sintesi ha attirato molta attenzione.
Il CDCA è stato originariamente isolato dalla bile degli animali e la sua struttura e attività biologica sono state pienamente confermate. Attualmente, la produzione della maggior parte del CDCA viene ancora isolata dalla bile degli animali mediante estrazione o raffinazione. Ad esempio, il CDCA della bile bovina e suina può essere raffinato con il metodo dell'acido acetico o con il metodo del bromuro ferroso. In questi processi, il CDCA verrà confuso con altri acidi biliari durante il processo di separazione e purificazione, quindi questo metodo ha difficoltà nell'ottenere CDCA di alta-qualità ed elevata-purezza.
Con il continuo sviluppo della tecnologia di sintesi chimica, molti chimici iniziarono a esplorare il metodo di sintesi chimica del CDCA.
2.1 Metodo di sintesi fotochimica:
Il metodo di sintesi fotochimica è un metodo di sintesi CDCA relativamente nuovo negli ultimi anni. Il suo principio è che l'eccitazione del reagente fotosensibile da parte dei raggi ultravioletti nella reazione fotochimica può favorire la reazione chimica. Shimizu et al. (1991) riportarono per primi la preparazione di CDCA mediante reazione fotochimica. Il metodo considera innanzitutto l'uso di un composto aromatico e cloroacetato di sodio per avviare una reazione fotochimica, quindi ottiene CDCA idrolizzando e ossidando il prodotto fotochimico. Questo metodo presenta i vantaggi di un'elevata resa e di un'elevata selettività.
2.2 Metodo di sintesi stereoselettiva:
Esiste un problema stereoselettivo chiave nella sintesi del CDCA, ovvero la struttura specifica dello stereoisomero del prodotto ottenuto ha un'influenza importante sull'attività biologica del CDCA. Pertanto, molti chimici utilizzano la sintesi stereoselettiva per controllare la struttura stereoisomerica del prodotto risultante. Ad esempio, Jiang et al. (2018) hanno riportato un metodo sintetico a partire da 5, 6 -diidroalcaloidi e CDCA sintetizzato utilizzando la reazione di addizione del catalizzatore BF3 in condizioni acide. Rispetto ad altri metodi sintetici, questo metodo ha una resa maggiore e migliori condizioni di reazione.
2.3 Metodo catalizzato-da metalli:
Molti ricercatori utilizzano la sintesi catalizzata da metalli-del CDCA, che utilizza catalizzatori metallici per promuovere la reazione e migliorare la resa e la selettività. Ad esempio, Murayama et al. (2008) hanno preparato un nuovo catalizzatore [Pd2(dba)3] e PCy3/PPh3, che ha ottenuto la formazione di legami carbonio-carbonio e ha stabilito l'intera struttura CDCA.
Oltre all’ottimizzazione dei metodi esistenti, ci sono alcuni nuovi sviluppi che meritano attenzione.
3.1 Metodo di fermentazione microbica:
Con lo sviluppo della biotecnologia, la fermentazione microbica è considerata un metodo ecologico e sostenibile per sintetizzare il CDCA. Gli attuali rapporti di ricerca hanno dimostrato che alcuni batteri e funghi possono arricchirsi CDCA a condizioni specifiche. Ad esempio, Keshari et al. (2017) hanno riportato un metodo per ottenere CDCA dal Clostridium butyricum L7, che rappresentava una resa di circa il 3,2% (p/p). Il metodo presenta i vantaggi di un processo semplice e di un elevato tasso di utilizzo dei rifiuti.
3.2 Sintesi di sonde molecolari bioattive:
Negli ultimi anni, il CDCA è stato riconosciuto come una molecola bioattiva e ampiamente utilizzato in applicazioni come la terapia farmacologica e le sonde molecolari. Ad esempio, Zhao et al. (2021) hanno sviluppato una tecnica per la codifica a colori-della filigrana del DNA utilizzando CDCA. Questo metodo presenta i vantaggi dell'assemblaggio molecolare multifunzionale e del bioimaging.
In sintesi, sempre più chimici utilizzano metodi sintetici avanzati e metodi biotecnologici per sintetizzare il CDCA, il che accelera la ricerca applicativa del CDCA. Questi metodi includono l'ottimizzazione dei tradizionali metodi di sintesi chimica, nuovi metodi di fermentazione microbica e la sintesi di nuove sonde molecolari bioattive basate su CDCA. In futuro, il metodo di sintesi del CDCA continuerà a svilupparsi e allo stesso tempo fornirà un supporto migliore per rafforzare ulteriormente l'attività biologica e l'applicazione diacido chenodesossicolico (cdca).
Domande frequenti
Qual è il nome chimico dell'acido chenodesossicolico?
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L'acido chenodesossicolico (CDCA; noto anche come acido chenodesossicolico, acido chenocolico e acido 3 ,7 -diidrossi-5 -colan-24-oico) è un acido biliare. I sali di questo acido carbossilico sono chiamati chenodesossicolati. L’acido chenodesossicolico è uno dei principali acidi biliari.
Cosa significa acido chenodesossicolico alto?
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Cosa significa se il risultato dell'acido chenodesossicolico (CDCA) è troppo alto? Un aumento degli acidi biliari fecali totali è indicativo di una diagnosi di malassorbimento degli acidi biliari.
Chi non dovrebbe assumere acido chenodesossicolico?
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Il CDCA è considerato controindicato in gravidanza e in quei pazienti con complicazioni dovute a calcoli biliari che richiedono un intervento chirurgico immediato. È necessario prestare attenzione nei pazienti con malattia epatica. L'unico altro agente comprovato per sciogliere i calcoli biliari è l'epimero 7 beta- del CDCA, l'acido ursodesossicolico (UDCA).
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