Compressa di somatostatina

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Compressa di somatostatinanon sono attualmente una formulazione farmacologica convenzionale nella pratica clinica. La somatostatina viene utilizzata principalmente sotto forma di iniezioni per il trattamento di varie malattie che comportano anomalie della secrezione ormonale o disfunzioni d'organo. Inibisce la secrezione di vari ormoni e la funzione degli organi legandosi ai recettori della somatostatina (SSTR 1-5) sulla superficie delle cellule bersaglio. La sua funzione principale include l'inibizione del rilascio dell'ormone della crescita (GH) e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH). Inibisce anche la secrezione di gastrina, colecistochinina (CCK), glucagone, peptide intestinale vasoattivo (VIP) e altri ormoni. Riducendo così la secrezione di insulina, glucagone ed enzimi digestivi.

Somatostatina COA

Compressa di somatostatina(SST), come peptide ciclico endogeno, è ampiamente utilizzato nella pratica clinica nei campi endocrino, digestivo, di emergenza, chirurgico e di altro tipo. Il suo meccanismo d'azione consiste principalmente nell'inibire la secrezione di vari ormoni, nella regolazione del flusso sanguigno viscerale e nella protezione della mucosa dei tessuti. Negli ultimi anni, con la crescente prevalenza della terapia clinica di combinazione di farmaci, l’effetto della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450 è gradualmente diventato un punto focale della ricerca. Non solo può regolare direttamente l’espressione e l’attività di vari sottotipi del sistema enzimatico CYP450, ma anche influenzare indirettamente il metabolismo dei farmaci inibendo la secrezione ormonale e regolando il microambiente metabolico del fegato, innescando così potenziali interazioni farmacologiche e influenzando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci clinici.

Caratteristiche di base e funzioni fisiologiche del sistema enzimatico CYP450

 

I livelli di attività e di espressione del sistema enzimatico CYP450 sono regolati principalmente da vari fattori come fattori genetici, fattori ambientali, fattori farmacologici, livelli ormonali, ecc. Tra questi, i fattori farmacologici e i livelli ormonali sono i principali fattori clinicamente modificabili:

1. Regolazione genetica: il polimorfismo genetico è il fattore principale che determina le differenze individuali nell'attività dell'enzima CYP450. La sequenza del gene dell’enzima CYP450 varia da individuo a individuo, portando a differenze nell’efficienza, nell’attività e nella stabilità della sintesi enzimatica, che a loro volta influenzano il tasso di metabolismo del farmaco.

2. Regolazione dei farmaci: la maggior parte dei farmaci può agire come induttori o inibitori degli enzimi CYP450. Gli induttori attivano i recettori nucleari (come il recettore del pregnano X PXR e il recettore degli idrocarburi aromatici AhR), promuovono la trascrizione e l'espressione del gene dell'enzima CYP450 e migliorano l'attività enzimatica; Gli inibitori riducono l'attività enzimatica legandosi in modo competitivo ai siti attivi dell'enzima, distruggendo la struttura dell'enzima o inibendo l'espressione genica dell'enzima.

3. Regolazione ormonale: molteplici ormoni nel corpo, come glucocorticoidi, ormoni tiroidei, estrogeni e somatostatina, possono regolare l'attività dei recettori nucleari e influenzare l'espressione e l'attività degli enzimi CYP450. Ad esempio, i glucocorticoidi possono indurre l’espressione di CYP3A4 e CYP2C9, gli ormoni tiroidei possono indurre l’attività di CYP1A2 e CYP3A4 e la somatostatina può regolare indirettamente la funzione del sistema enzimatico CYP450 inibendo la secrezione di vari ormoni.

4. Regolazione ambientale e dietetica: il fumo, il consumo di alcol e alcuni componenti della dieta (come succo di pompelmo, pompelmo, aglio) possono influenzare l'attività degli enzimi CYP450. Ad esempio, gli idrocarburi policiclici aromatici presenti nel fumo possono indurre l’attività del CYP1A2, mentre la furanocumarina nel succo di pompelmo può inibire l’attività del CYP3A4.

La relazione tra il sistema enzimatico CYP450 e le interazioni farmacologiche

 

L'interazione farmacologica si riferisce all'influenza reciproca tra due o più farmaci quando usati simultaneamente o in sequenza, con conseguenti cambiamenti nella concentrazione del farmaco nel sangue, nel tasso metabolico, nell'efficacia o nelle reazioni avverse di uno o più farmaci. Il sistema enzimatico CYP450 è il bersaglio principale delle interazioni farmacologiche e le interazioni farmacologiche da esso mediate si dividono principalmente in due categorie:

1. Effetto di induzione enzimatica: quando un farmaco viene utilizzato come induttore dell'enzima CYP450, può aumentare il tasso metabolico di un altro farmaco, portando a una diminuzione della sua concentrazione nel sangue e a un indebolimento dell'effetto terapeutico. Ad esempio, la combinazione di rifampicina (induttore del CYP3A4) e ciclosporina (substrato del CYP3A4) può accelerare il metabolismo della ciclosporina, ridurre la concentrazione del farmaco nel sangue, indebolire il suo effetto immunosoppressivo e aumentare il rischio di reazioni di rigetto.

2. Inibizione enzimatica: quando un farmaco viene utilizzato come inibitore dell'enzima CYP450, può rallentare il tasso metabolico di un altro farmaco, portando ad un aumento della sua concentrazione nel sangue e ad una maggiore efficacia, ma può anche aumentare il rischio di reazioni avverse. Ad esempio, la combinazione di ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) e paclitaxel (substrato del CYP3A4) può rallentare il metabolismo del paclitaxel, aumentare la concentrazione del farmaco nel sangue, migliorare l'efficacia anti-tumorale, ma può anche aumentare le reazioni avverse come la soppressione del midollo osseo e la neurotossicità.

Fonte delle informazioni di riferimento:

1. "Linee guida cliniche sui farmaci per la farmacopea della Repubblica popolare cinese - prodotti chimici e biologici" del Comitato nazionale per la farmacopea (edizione 2020)
2. Zhou Honghao, "Farmacogenomica e terapia farmacologica individualizzata" (3a edizione), People's Health Press, 2022

3. Nelson DR, *La superfamiglia del citocromo P450: elenco aggiornato di geni, alleli e fenotipi associati*, Farmacogenetica e Genomica, 2023

4. Ramo di farmacia clinica dell'Associazione medica cinese, Principi guida per le interazioni cliniche tra farmaci (edizione 2023)

5. FDA, *Studi sull'interazione dei farmaci: progettazione dello studio, analisi dei dati e implicazioni cliniche*, 2022

6. Wang Yanping, "Meccanismo di regolamentazione e progresso dell'applicazione clinica del sistema enzimatico del citocromo P450", China Pharmacy, 2021, 32 (15): 1905-1912

L'effetto diretto della somatostatina sui principali sottotipi del sistema enzimatico CYP450

L'effetto diretto dicompressa di somatostatinasul sistema enzimatico CYP450 avviene principalmente attraverso il legame ai recettori nucleari (come PXR, AhR, CAR, ecc.) nelle cellule epatiche, regolando la trascrizione e l'espressione dei geni dell'enzima CYP450 e quindi influenzando l'attività enzimatica. Allo stato attuale, studi nazionali ed esteri hanno dimostrato che esistono differenze significative negli effetti della somatostatina sui sottotipi principali del sistema enzimatico CYP450. Tra questi, gli effetti su CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 sono più significativi, mentre gli effetti su CYP1A2 e CYP2D6 sono relativamente deboli e questo effetto ha caratteristiche dose-dipendenti e tempo-dipendenti.

Effetti dipendenti dalla dose e dal tempo della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450

 

Gli effetti della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450 mostrano caratteristiche significative dipendenti dalla dose - e dal tempo-, che richiedono particolare attenzione nel suo uso clinico
1. Dose dependence: The inhibitory effect of somatostatin on CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 gradually increases with the increase of dose, and the inhibitory effect is moderate at the conventional clinical dose (0.25mg/h); At high doses (>0,5 mg/h), l'effetto inibitorio è notevolmente potenziato; A basse dosi (<0.1mg/h), the inhibitory effect is weak or non-existent.

2. Dipendenza dal tempo: l'effetto inibitorio della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450 aumenta gradualmente con il prolungamento del tempo di terapia, raggiungendo solitamente il picco dopo 24-48 ore di terapia e stabilizzandosi dopo 72 ore di terapia continua; Dopo la sospensione, l’effetto inibitorio si è gradualmente indebolito e l’espressione e l’attività del sistema enzimatico CYP450 sono gradualmente tornate alla normalità entro 48-72 ore.

Fonte delle informazioni di riferimento:

1. Zhang L, *La somatostatina inibisce l'espressione del citocromo P450 3A4 downregolando l'attività del recettore del pregnane X*, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024
2. Li Juan, "L'effetto della somatostatina sull'attività dei principali sottotipi del sistema enzimatico CYP450 del fegato umano", Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2023, 39 (8): 1123-1127

3. Wang H, *Effetti della somatostatina sull'espressione del citocromo P450 2C9 e 2C19 negli epatociti primari umani*, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023

4. Ramo di farmacia clinica dell'Associazione medica cinese, consenso degli esperti sull'uso clinico razionale della somatostatina (2022)

5. EMA, *Somatostatina: riassunto delle caratteristiche del prodotto*, 2022

6. Chen Li, "Ricerca di base e applicazione clinica degli effetti della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450", Pharmaceutical Progress, 2022, 46 (6): 456-462

7. Etichetta farmaceutica FDA per l'iniezione di somatostatina (2023)

8. Liu Min, "Progressi della ricerca sull'interazione tra il sistema enzimatico del citocromo P450 e la somatostatina", China Pharmacy, 2021, 32 (20): 2543-2549

Effetti indiretti della somatostatina sul sistema enzimatico CYP450

Oltre a regolare direttamente l'espressione e l'attività del sistema enzimatico CYP450, la somatostatina può anche influenzare la funzione del sistema enzimatico CYP450 attraverso percorsi indiretti come l'inibizione della secrezione di vari ormoni, la regolazione del microambiente metabolico del fegato e l'assorbimento intestinale e il flusso sanguigno epatico, influenzando così il metabolismo dei farmaci. Questo effetto indiretto, sebbene non significativo quanto l’effetto diretto, è ugualmente importante nella terapia clinica di combinazione di farmaci ed è strettamente correlato all’uso clinico della somatostatina.

Effetti indiretti dell'inibizione della secrezione dell'ormone della crescita (GH).

 

L'ormone della crescita è un ormone importante secreto dalla ghiandola pituitaria anteriore, che può promuovere la sintesi proteica, regolare il metabolismo del glucosio e dei grassi e anche regolare l'espressione e l'attività del sistema enzimatico CYP450. L'ormone della crescita può indurre l'espressione di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19, migliorando la loro attività enzimatica.

La somatostatina può inibire efficacemente la secrezione dell'ormone della crescita, ridurre l'effetto di induzione dell'ormone della crescita sul sistema enzimatico CYP450 e inibire indirettamente l'attività del CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19, formando un effetto sinergico con l'effetto inibitorio diretto della somatostatina su questi enzimi.

La ricerca di base ha dimostrato che l'infusione dell'ormone della crescita nei ratti con deficit dell'ormone della crescita può aumentare i livelli di espressione dell'mRNA del CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 epatico dal 30% al 50% e aumentare l'attività enzimatica dal 25% al ​​40%; Dopo l’infusione simultanea di somatostatina, l’effetto di induzione dell’ormone della crescita è stato inibito e l’espressione e l’attività del sistema enzimatico CYP450 sono state ripristinate a livelli normali.

Negli studi clinici, i pazienti con acromegalia (eccessiva secrezione dell'ormone della crescita) hanno attività CYP3A4 e CYP2C9 significativamente più elevate rispetto agli individui normali. Dopo il trattamento con somatostatina, i livelli dell’ormone della crescita diminuiscono e l’attività dell’enzima CYP450 ritorna gradualmente alla normalità.

Effetti indiretti dell'inibizione della secrezione dell'ormone tiroideo (TH).

 

Gli ormoni tiroidei (T3, T4) possono indurre l'espressione e l'attività di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C9 attivando i recettori degli ormoni tiroidei (TR) e promuovendo la trascrizione dei geni dell'enzima CYP450. La somatostatina può inibire lievemente la secrezione dell'ormone tiroideo stimolante l'ipofisi (TSH), riducendo indirettamente la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei, indebolendo così l'induzione del sistema enzimatico CYP450 da parte degli ormoni tiroidei e inibendo indirettamente l'attività del CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9.

Osservazioni cliniche hanno dimostrato che l’attività del CYP1A2 e del CYP3A4 nei pazienti con ipertiroidismo (eccessiva secrezione di ormoni tiroidei) è significativamente aumentata. Dopo l'uso della somatostatina come terapia adiuvante, i livelli dell'ormone tiroideo diminuiscono e diminuisce anche l'attività dell'enzima CYP450, il che, insieme all'effetto inibitorio diretto della somatostatina, influenza ulteriormente il metabolismo del farmaco.

Effetti indiretti dell'inibizione della secrezione di glucocorticoidi (GC).

 

I corticosteroidi possono indurre l'espressione e l'attività di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 attivando i recettori dei glucocorticoidi (GR), rendendoli importanti induttori del sistema enzimatico CYP450. La somatostatina può inibire indirettamente la sintesi e il rilascio dei glucocorticoidi sopprimendo l'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), riducendo la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e quindi indebolendo l'effetto di induzione dei glucocorticoidi sul sistema enzimatico CYP450, inibendo indirettamente l'attività di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19.

Esperimenti in vitro hanno dimostrato che dopo il trattamento con glucocorticoidi, il livello di espressione dell'mRNA del CYP3A4 è aumentato dal 40% al 60% e l'attività enzimatica è aumentata dal 35% al ​​50% nelle cellule epatiche primarie umane; Dopo l'aggiunta dicompressa di somatostatina, l'effetto di induzione dei glucocorticoidi è stato inibito e l'espressione e l'attività del CYP3A4 sono state significativamente ridotte. Nella pratica clinica, i pazienti che usano glucocorticoidi da molto tempo hanno aumentato l’attività del CYP3A4. In combinazione con la somatostatina, il tasso di metabolismo del farmaco rallenta e la concentrazione del farmaco nel sangue aumenta. È necessario prestare attenzione alla regolazione del dosaggio.

Fonte delle informazioni di riferimento:
1. Gruppo Malattie Pancreatiche del Ramo Malattie Digestive dell'Associazione Medica Cinese, "Linee guida per la diagnosi e il trattamento della pancreatite acuta in Cina (2021)"

2. Li Li, "Effetti della somatostatina sul microambiente metabolico del fegato e sul sistema enzimatico CYP450", Bollettino farmacologico cinese, 2023, 39 (10): 2012-2018

3. Chen Y, *La somatostatina modula l'attività dell'enzima citocromo P450 inibendo la secrezione dell'ormone e regolando il microambiente epatico*, Journal of Hepatology, 2024

4. Sezione Epatologia dell'Associazione Medica Cinese, "Linee guida per la prevenzione e il trattamento del sanguinamento da varicocele esofageo e gastrico nei pazienti cirrotici con ipertensione portale (2022)"

5. Wang Hao, "Gli effetti della somatostatina sull'assorbimento intestinale e sul flusso sanguigno epatico e i suoi effetti indiretti sul metabolismo dei farmaci", Journal of Clinical Pharmacy, 2022, 31 (7): 465-470

6. Liu Yan, "L'effetto regolatorio dell'ormone della crescita sul sistema enzimatico CYP450 e l'effetto di intervento della somatostatina", Acta Pharmaceutica Sinica, 2021, 56 (8): 2034-2040

7. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), 《ENETS Linee guida per GEP-NETs》(2023)

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