Enfuvirtide iniettabile

Un gruppo è costituito da pazienti adulti infetti da HIV-1- che hanno precedentemente ricevuto terapie antiretrovirali multiple (compresi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi, ecc.), ma non sono riusciti a ottenere una risposta adeguata al trattamento, con livelli plasmatici persistenti di HIV RNA superiori al limite rilevabile, o hanno sviluppato resistenza multifarmaco, rendendo la soppressione virale irraggiungibile con i regimi convenzionali.

L'altro gruppo comprende pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di peso pari o superiore a 11 kg (circa 24 libbre), che hanno esperienza di trattamenti con replicazione virale persistente nonostante molteplici terapie antiretrovirali precedenti. L'uso di questo prodotto non è raccomandato di routine nei bambini di età inferiore a 6 anni a causa di dati di sicurezza insufficienti in questa fascia di età.

Questa è l'applicazione clinica primaria di questo prodotto. Con l'uso diffuso della terapia antiretrovirale, alcuni pazienti sviluppano resistenza a più classi di farmaci antiretrovirali a causa di mancata-aderenza, interazioni farmacologiche-farmaci o mutazione virale, con conseguenti ceppi multi-resistenti ai farmaci. I regimi convenzionali poi falliscono, portando a aumenti sostenuti della carica di HIV e a una progressiva diminuzione della conta dei linfociti CD4+ T-, aumentando così il rischio di infezioni opportunistiche, tumori maligni e altre complicazioni.

Pertanto, non presenta resistenza crociata-con agenti nucleosidici, non{1}}nucleosidici o inibitori della proteasi. Per i pazienti con resistenza multi-farmaco, l'aggiunta di questo prodotto al regime esistente può ridurre significativamente il carico plasmatico di HIV, aumentare la conta dei linfociti CD4+ T-, favorire la ricostituzione immunitaria e ritardare la progressione della malattia, fornendo un'opzione terapeutica vitale come farmaco terapeutico di salvataggio per questa popolazione.

Alcuni pazienti infetti da HIV-1 manifestano gravi reazioni avverse alla terapia antiretrovirale convenzionale, come gravi effetti gastrointestinali, insufficienza epatica o renale, rash, neurotossicità, ecc. e non possono tollerare il regime originale, con conseguente interruzione del trattamento e risultati compromessi. In tali casi, questo prodotto può fungere da componente chiave di una terapia alternativa, utilizzato in combinazione con altri agenti antiretrovirali meglio tollerati per costruire un nuovo regime.

Le reazioni avverse di questo prodotto sono prevalentemente reazioni locali al sito di iniezione-, con effetti sistemici relativamente lievi e nessuna tossicità sovrapposta ad altri antiretrovirali. Per i pazienti intolleranti agli eventi avversi correlati ai farmaci convenzionali-, i regimi contenenti questo prodotto offrono una migliore tollerabilità, aiutando i pazienti a sostenere il trattamento a lungo-termine ed evitare la rimbalzata virale dovuta all'interruzione del trattamento.
Ad esempio, i pazienti con grave eruzione cutanea da ipersensibilità agli inibitori della proteasi possono interrompere tali agenti e passare a un regime che combina questo prodotto con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, preservando l’efficacia antivirale e riducendo il rischio di reazioni avverse.

L'HIV-1 presenta un'elevata variabilità genetica e ceppi mutanti-resistenti ai farmaci (ad esempio, ceppi resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa-o agli inibitori della proteasi-resistenti) possono emergere durante la terapia a lungo termine. I regimi convenzionali spesso mostrano scarsa efficacia contro questi ceppi resistenti specializzati, mentre questo prodotto prende di mira la proteina virale gp41 e rimane attivo finché non si sono verificate mutazioni specifiche di gp41.

Enfuvirtide iniettabilenon deve essere usato da solo per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Dovrebbe essere somministrato in combinazione con altri agenti antiretrovirali per formare un regime efficace di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), al fine di ottenere una soppressione virale ottimale e ridurre l’insorgenza di resistenza ai farmaci. La scelta di un regime di combinazione dovrebbe basarsi su una considerazione globale del profilo di resistenza del paziente, della storia del trattamento, della tollerabilità delle reazioni avverse e di altri fattori. I regimi di associazione e le precauzioni clinicamente comuni sono i seguenti.

Per i pazienti con resistenza sia agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) che agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), il regime raccomandato è: Il prodotto (90 mg, per via sottocutanea due volte al giorno) + 2 inibitori della proteasi (ad es. ritonavir + saquinavir) + 1 inibitore nucleosidico attivo della trascrittasi inversa.
In questo regime, gli inibitori della proteasi inibiscono ulteriormente la replicazione virale ed esercitano un effetto sinergico con questo prodotto. L'agente nucleosidico attivo aiuta a inibire la trascrizione inversa virale. La tripla combinazione migliora significativamente la soppressione virale e riduce il rischio di resistenza ai farmaci.

Per i pazienti che non tollerano le reazioni avverse degli inibitori della proteasi (ad es. reazioni gastrointestinali gravi, danno epatico), il regime raccomandato è: Il prodotto (90 mg, per via sottocutanea due volte al giorno) + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ben-tollerati (ad es. lamivudina + tenofovir disoproxil fumarato).
In questo regime, gli agenti nucleosidici agiscono sulla trascrizione inversa virale, mentre questo prodotto agisce sulla fusione virale. I loro meccanismi d'azione sono complementari, con reazioni avverse relativamente lievi e tollerabilità favorevole, che lo rendono adatto alla terapia di mantenimento a lungo-termine.

All’inizio degli anni ’90 l’infezione da HIV si diffuse a livello globale. A quel tempo, i farmaci antiretrovirali clinici comunemente utilizzati miravano principalmente alla trascrizione inversa virale e all’attività della proteasi, ma la resistenza ai farmaci è gradualmente emersa, creando un bisogno urgente di farmaci con nuovi bersagli. Nel 1993, il team del dottor Shibo Jiang presso il New York Blood Center negli Stati Uniti ha segnalato per la prima volta SJ‑2176, il primo peptide anti‑HIV derivato dalla regione CHR dell'HIV‑1 gp41, ponendo una base fondamentale per il successivo sviluppo di farmaci.

Nel 1996, i ricercatori della Duke University negli Stati Uniti fondarono la Trimeris Pharmaceuticals e lanciarono formalmente lo sviluppo di nuovi farmaci anti‑HIV, concentrandosi su composti peptidici mirati alla gp41. Un candidato peptidico ottimizzato è stato denominato T‑20, il predecessore diEnfuvirtide iniettabile. Nel 1997, il brevetto per SJ‑2176 scoperto dal team del dottor Shibo Jiang fu trasferito a Trimeris, fornendo un importante supporto tecnico per l'ottimizzazione strutturale del T‑20.

A partire dal 2000, l’enfuvirtide è entrato nello sviluppo clinico. Numerosi studi clinici si sono concentrati su pazienti già trattati con replicazione virale persistente nonostante molteplici terapie antiretrovirali. I risultati hanno mostrato che, quando combinato con altri farmaci antiretrovirali, l'enfuvirtide riduceva significativamente la carica plasmatica di HIV e aumentava la conta dei linfociti T CD4+, senza resistenza crociata agli agenti tradizionali e con una tollerabilità favorevole.