Capsule di tesamorelinasono analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) somministrati tramite iniezione. Sono peptidi sintetici composti da 29 aminoacidi con un peso molecolare di circa 3300 Da. I farmaci peptidici vengono facilmente degradati dalle proteasi e dalle peptidasi nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale, con conseguente biodisponibilità estremamente bassa (solitamente<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
I nostri prodotti
Certificato di autenticità di Tesamorelin
Dati sugli animali relativi alle nanoparticelle lipidiche (LNP) di Tesamorelin Capsule: la biodisponibilità orale nei macachi è solo dello 0,7%
Capsule di tesamorelina is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Contesto e questioni scientifiche
Esigenze cliniche e sfide amministrative di Tesamorelin
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Tesamorelin è stato approvato per il trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico correlati all'HIV (riducendo il grasso viscerale e migliorando la sindrome metabolica) attivando i recettori GHRH ipofisari e promuovendo il rilascio dell'ormone della crescita endogeno (GH). Tuttavia, la sua forma di dosaggio attuale è l’iniezione sottocutanea una volta al giorno, che presenta problemi quali scarsa compliance del paziente e reazioni nel sito di iniezione. Lo sviluppo di forme di dosaggio orali è diventata un’esigenza clinica insoddisfatta.
Sfide dell'assorbimento orale dei farmaci peptidici
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La Tesamorelina è composta da 29 aminoacidi (con un peso molecolare di circa 3300 Da) e appartiene alla classe dei farmaci peptidici. Questo tipo di farmaco deve affrontare due principali ostacoli all'assorbimento orale:
Barriera chimica: le proteasi e le peptidasi nel tratto gastrointestinale (GI) possono degradare rapidamente le catene peptidiche, portando all'inattivazione del farmaco.
Barriera fisica: le giunzioni strette delle cellule epiteliali intestinali limitano la penetrazione di grandi molecole e i farmaci peptidici hanno una forte idrofilicità, rendendo difficile l'assorbimento attraverso la diffusione passiva.
Vantaggi tecnici delle nanoparticelle lipidiche (LNP)
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Gli LNP sono un nuovo sistema di nano-erogazione che migliora la biodisponibilità dei farmaci peptidici orali attraverso i seguenti meccanismi:
Farmaci protettivi: la struttura del doppio strato lipidico può proteggere i farmaci dal contatto con gli enzimi digestivi, riducendone la degradazione.
Promuovere l'assorbimento:
Fusione della membrana: gli LNP si fondono con la membrana cellulare epiteliale intestinale, rilasciando direttamente i farmaci nella cellula.
Trasporto linfatico: alcuni LNP possono essere assorbiti dalle cellule M e bypassare l'effetto di primo passaggio del fegato attraverso il sistema linfatico.
Adesione alla mucosa: le modifiche superficiali (come il chitosano) possono prolungare il tempo di permanenza dei farmaci nell'intestino.
Progettazione di uno studio di biodisponibilità orale per i macachi
Selezione degli animali: macachi maschi adulti (n=6, peso 4-6 kg), poiché la fisiologia intestinale dei macachi è molto simile a quella umana e il meccanismo di regolazione dell'asse GH-IGF-1 è conservato.
Progettazione del gruppo:
Gruppo di controllo: iniezione sottocutanea di Tesamorelin (2 mg/kg, dose clinica standard).
Gruppo sperimentale: Somministrazione orale di Tesamorelina incapsulata in LNP (dose equivalente a 2 mg/kg di peptide libero).
Metodo di amministrazione:
Gruppo di iniezione: iniezione sottocutanea nell'addome, diluita con soluzione fisiologica.
Gruppo orale: formulazione in capsule (riempite con polvere liofilizzata-LNP), assunta a stomaco vuoto con 10 ml di acqua.
Formula e caratterizzazione delle formulazioni dei LNP
Composizione: Materiali lipidici: DOTAP (lipidi cationici), DSPC (fosfolipidi neutri), colesterolo (struttura stabile). Modificazione della superficie: Polietilenglicole (PEG) -2000 (riduce l'adesione della mucosa e favorisce il trasporto linfatico). Caricamento del farmaco: rapporto molare tra tesamorelina e lipidi di 1:10, preparato con il metodo di idratazione del film sottile.
Caratterizzazione: Dimensione delle particelle: La dimensione media delle particelle misurata mediante diffusione dinamica della luce (DLS) è 120 ± 15 nm.
Potenziale Zeta:+25 ± 3 mV (la superficie cationica facilita l'adesione alla mucosa).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Campionamento e rilevazione farmacocinetica (PK).
Punti temporali di campionamento: sia il gruppo dell'iniezione che quello del gruppo orale hanno raccolto il sangue venoso prima della somministrazione e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 ore dopo la somministrazione.
Metodo di prova:
Concentrazione di tesamorelina: cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS/MS) con un limite di quantificazione inferiore di 0,1 ng/mL.
Livelli di GH e IGF-1: test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).
Calcolo della biodisponibilità:
AUC (area sotto la curva del tempo del farmaco): calcolare l'AUC ₀₋₂₄ del gruppo con iniezione e del gruppo orale utilizzando il metodo trapezoidale.
Biodisponibilità relativa (F%):
Risultati sperimentali e analisi dei dati
Parametri farmacocinetici
| Parametro | Gruppo di iniezione (sottocutanea) | Gruppo orale (LNP) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax(h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (norma di riferimento) | 0.7% ± 0.2% |
Analisi delle ragioni della biodisponibilità estremamente bassa
Dominante il degrado
Idrolisi enzimatica gastrointestinale: esperimenti di digestione simulata in vitro hanno mostrato il rilascio di LNP<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% nel fluido intestinale (pH 6,8, contenente trypsin) entro 2 ore.
Microbiota intestinale: il microbiota intestinale dei macachi può secernere ulteriori proteasi, accelerando ulteriormente la degradazione dei farmaci.
Limite di assorbimento
Permeabilità insufficiente: sebbene gli LNP promuovano la fusione della membrana, Tesamorelin ha un peso molecolare elevato e una bassa efficienza di trasporto incrociato cellulare.
Trasporto linfatico limitato: la modificazione del PEG riduce l'assorbimento delle cellule M, con conseguente bypass insufficiente del sistema linfatico.
Effetto di primo passaggio
Dopo la somministrazione orale, alcuni farmaci entrano nel fegato attraverso la vena porta e vengono metabolizzati in frammenti inattivi (come i peptidi Tesamorelin 1-15).
Il principio e i vantaggi del rilascio del colon
Il rilascio del colon si basa principalmente sulle caratteristiche di risposta di Eudragit FS30D a diversi ambienti con pH. Durante il processo di preparazione del farmaco, Tesamorelin viene incapsulato in uno strato di rivestimento composto principalmente da Eudragit FS30D. Dopo che il paziente ha presoCapsule di tesamorelinaper via orale, il rivestimento di Eudragit FS30D rimane intatto durante la permanenza della capsula nello stomaco a causa dell'ambiente acido all'interno dello stomaco e il farmaco non verrà rilasciato. Quando lo stomaco viene svuotato, la capsula entra nell'intestino tenue e il pH nella parte anteriore dell'intestino tenue è relativamente basso, mentre lo strato di rivestimento può ancora rimanere stabile. Durante la peristalsi dell'intestino tenue, il farmaco si sposta gradualmente verso l'estremità distale dell'intestino tenue. Quando raggiunge le parti medie e inferiori dell'intestino tenue e del colon, il pH locale aumenta fino all'intervallo di dissoluzione di Eudragit FS30D e lo strato di rivestimento si dissolve rapidamente, rilasciando il farmaco dal colon.
Vantaggi del rilascio del colon
Lo stomaco ha un ambiente fortemente acido e una grande quantità di pepsina, rendendo molti farmaci facilmente degradabili e inattivi nello stomaco. Attraverso il rilascio nel colon, Tesamorelin può evitare l’ambiente ostile dello stomaco, garantendo l’integrità e l’attività del farmaco e migliorandone la stabilità. Alcuni farmaci rilasciati nel tratto gastrointestinale superiore possono stimolare la mucosa gastrica e dell’intestino tenue, causando reazioni avverse quali nausea, vomito e dolore addominale. La mucosa del colon è relativamente tollerante e il rilascio di Tesamorelin nel colon può ridurre la stimolazione del farmaco sul tratto gastrointestinale superiore e migliorare la tolleranza del paziente.
Analisi delle ragioni della repentina diminuzione della superficie assorbita dal colon
Rispetto all'intestino tenue, la superficie della mucosa del colon è relativamente liscia e il numero e la complessità delle pliche della mucosa sono significativamente inferiori rispetto a quelle dell'intestino tenue. La mucosa dell'intestino tenue presenta un gran numero di pieghe circolari, villi e microvilli, che aumentano notevolmente la superficie di assorbimento dell'intestino tenue, rendendolo il sito principale per l'assorbimento dei nutrienti nel corpo umano. Tuttavia, la mucosa del colon ha meno pieghe e una superficie relativamente piatta, il che porta direttamente ad una superficie di assorbimento del colon relativamente piccola. I villi dell'intestino tenue sono piccole protuberanze formate dall'epitelio della mucosa dell'intestino tenue e dalla lamina propria che sporgono nel lume intestinale. La superficie dei villi è ricoperta da un gran numero di microvilli, che espandono ulteriormente l'area di assorbimento dell'intestino tenue. Tuttavia, la mucosa del colon è priva di strutture villose e il numero di microvilli è estremamente ridotto, il che si traduce in un divario significativo nella funzione di assorbimento tra il colon e l’intestino tenue, con una superficie di assorbimento significativamente ridotta.
Il contenuto del colon comprende principalmente residui di cibo non digerito, acqua, elettroliti e una grande quantità di batteri. QuandoCapsule di tesamorelinarilasciare farmaci nel colon, i farmaci devono essere dispersi nel contenuto del colon. Rispetto al chimo relativamente uniforme dell’intestino tenue, le proprietà del contenuto del colon sono più complesse e viscose, il che può limitare la dispersione dei farmaci e rendere difficile la formazione di una soluzione uniforme del farmaco o di piccole particelle, influenzando così l’area di contatto tra i farmaci e la mucosa del colon e riducendo ulteriormente la superficie di assorbimento. Durante il processo di rilascio nel colon, i farmaci possono aggregarsi a causa dell’ambiente unico del colon. Ad esempio, potrebbero esserci interazioni tra alcune molecole di farmaco, oppure il farmaco potrebbe legarsi a determinati componenti del contenuto del colon, portando alla formazione di aggregati più grandi del farmaco. Questi aggregati hanno difficoltà a passare attraverso gli spazi intercellulari della mucosa del colon o ad essere assorbiti dalle cellule, con conseguente riduzione del numero effettivo di molecole di farmaco disponibili per l'assorbimento, equivalente ad un'ulteriore diminuzione della superficie di assorbimento.
Sebbene Eudragit FS30D scelga di rilasciare i farmaci in un ambiente a pH più elevato nel colon, esistono anche alcune differenze nei valori di pH nelle diverse parti del colon, che possono essere influenzate da fattori quali cibo e malattie. In alcuni casi, il valore del pH locale del colon può discostarsi dall’intervallo di dissoluzione ottimale di Eudragit FS30D, influenzando la velocità di rilascio e il grado del farmaco. Inoltre, il valore del pH può anche influenzare la stabilità chimica e la solubilità della Tesamorelina, influenzando così l’assorbimento del farmaco.
Se la solubilità del farmaco nel colon è scarsa, anche se rilasciato, difficilmente viene assorbito efficacemente, il che significa che la superficie di assorbimento non viene completamente utilizzata. Nel colon è presente un gran numero di batteri che costituiscono la comunità microbica del colon. I batteri possono produrre vari enzimi per metabolizzare e convertire i farmaci. Alcuni enzimi batterici possono degradare o modificare Tesamorelin, alterando la struttura e l'attività del farmaco, influenzandone l'assorbimento e l'efficacia.
Domande frequenti
Cosa fa il tesamorelin?
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TESAMORELIN (TES a moe REL in) riduce il grasso in eccesso nella zona dello stomaco nelle persone con HIV e lipodistrofia. Funziona aumentando i livelli di ormone della crescita nel corpo. Ciò riduce la quantità di grasso immagazzinato nella zona dello stomaco.
Perché il tesamorelin è stato vietato?
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La lettera della FDA evidenziava questioni legate principalmente alla chimica, alla produzione e ai controlli. Le sue indagini si sono concentrate sulla microbiologia, sui test, sulle impurità e sulla stabilità del prodotto liofilizzato e del farmaco ricostituito finale.
Tesamorelin è simile a Ozempic?
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Ma è probabile che tu riconosca i nomi Ozempic, Wegovy e persino insulina. Sono tutti peptidi. Anche la tesamorelina è un peptide, ma appartiene a una classe diversa e ha il potenziale per trattare una serie di problemi.
Il peptide tesamorelin è legale?
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Le ampie evidenze cliniche a sostegno dell'efficacia di tesamorelin, combinate con l'approvazione della FDA-e il suo profilo di sicurezza consolidato, lo posizionano come un'importante opzione terapeutica per i pazienti con lipodistrofia associata all'HIV-.
Come posso accedere a un tema acquistato?
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L'iniezione di Tesamorelin viene utilizzata per ridurre la quantità di grasso in eccesso nella zona dello stomaco negli adulti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) affetti da lipodistrofia (aumento del grasso corporeo in alcune aree del corpo). L'iniezione di Tesamorelin non viene utilizzata per aiutare con la perdita di peso.
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