Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. è uno dei produttori e fornitori più esperti di capsule di flibanserin in Cina. Benvenuti nella capsula di flibanserin all'ingrosso all'ingrosso di alta qualità in vendita qui dalla nostra fabbrica. Sono disponibili un buon servizio e un prezzo ragionevole.
Capsula di flibanserinaappartengono a farmaci non ormonali e il loro meccanismo d'azione principale è la regolazione dei neurotrasmettitori. Inibendo i recettori 5-HT1A, aumentano indirettamente il rilascio di dopamina, attivano il centro di ricompensa del cervello e aumentano l'interesse per il comportamento sessuale. Il sistema della norepinefrina può attivare i recettori 5-HT2A, migliorare la capacità del cervello di rispondere agli stimoli ambientali e aiutare a focalizzare l'attenzione sui partner sessuali. Il sistema della serotonina antagonizza i recettori 5-HT2A, riduce la segnalazione inibitoria e bilancia i fattori eccitatori e inibitori nella regolazione del desiderio sessuale. A differenza degli uomini che usano il Viagra (sildenafil) per migliorare la funzione erettile dilatando i vasi sanguigni, il flibanserin agisce direttamente sul sistema nervoso centrale ed è un regolatore dei neurotrasmettitori.
I nostri prodotti
Ulteriori informazioni sul composto chimico:
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FlibanserinaCOA
Capsula di flibanserina, il primo farmaco approvato al mondo per il trattamento del disturbo da disfunzione sessuale femminile (HSDD), è stato sviluppato e prodotto utilizzando tecnologie all'avanguardia provenienti da più discipline, tra cui neuroscienze, chimica organica e ingegneria farmaceutica. Dalla progettazione molecolare alla produzione industriale, questo farmaco è passato dal laboratorio alla clinica e alla fine ha formato una catena industriale completa.
Meccanismo molecolare: intervento preciso della regolazione dei neurotrasmettitori
Capsula di flibanserinaregola l’equilibrio dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale attraverso un duplice meccanismo d’azione:
Attivazione parziale del recettore 5-HT1A: legame al recettore 5-HT1A della membrana postsinaptica con affinità sub nanomolare (Ki=1 nM), inibendo l'attività dell'adenilato ciclasi attraverso la via cAMP PKA accoppiata alla proteina G, migliorando indirettamente la sensibilità della via di ricompensa della dopamina alla stimolazione sessuale. Studi preclinici hanno dimostrato che questo effetto può aumentare il rilascio di dopamina striatale del 42% e migliorare significativamente la motivazione sessuale.
Antagonismo del recettore 5-HT2A: blocca il recettore 5-HT2A della membrana presinaptica con una selettività 20 volte maggiore (Ki=24 nM), alleviando il suo effetto inibitorio sulla sintesi della norepinefrina. L'esperimento di microdialisi del locus coeruleus ha dimostrato che questo meccanismo può aumentare il rilascio di norepinefrina del 37% e migliorare il comportamento orientato all'attenzione.
Caratteristiche farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione: la biodisponibilità orale è circa il 32%, il tempo di picco della concentrazione del farmaco nel sangue (Tmax) è di 1-4 ore e il volume di distribuzione apparente (Vd) è di 4-6 L/kg, indicando la sua distribuzione diffusa nei tessuti.
Metabolismo ed escrezione: metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, producendo metaboliti inattivi. L'emivita- (t1/2) è di 11 ore e supporta un regime di dosaggio una volta al giorno. I pazienti con insufficienza renale non necessitano di aggiustamenti del dosaggio, ma dovrebbe essere controindicato nei pazienti con grave danno epatico.
Indicazioni: utilizzato per trattare l'HSDD acquisita e generalizzata nelle donne in premenopausa, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:
Una bassa libido porta a dolore significativo o difficoltà nella comunicazione interpersonale
Non causato da farmaci, malattie o problemi nella relazione con il partner
Controindicazioni: grave disfunzione epatica, dipendenza da alcol o uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo), donne in gravidanza e in allattamento
Sintesi API: svolta tecnologica nella catalisi chirale
Itinerario di produzione industriale
Preparazione chiave del sistema intermedio
Condizioni di reazione: 5-metossitriptamina (CAS: 608-07-1) e p-fluorobenzoil cloruro (CAS: 403-43-0) sono stati condensati in diclorometano anidro a 0 gradi per 4 ore per produrre Np-fluorobenzoil 5-metossitriptamina con una resa dell'89%.
Strategia di ottimizzazione: aggiungendo lo 0,1% di trietilammina come agente legante degli acidi, il tempo di reazione è stato ridotto a 2 ore, mentre la purezza del prodotto è stata aumentata al 99,5%.
Idrogenazione catalitica chirale
Sistema catalitico: il complesso ligando fosfina di rutenio (Ru BINAP) è stato utilizzato per ridurre selettivamente la N-p-fluorobenzoil-5-metossitriptamina a (S) - Libanserina a 50 gradi e 8 MPa di pressione dell'idrogeno, con una resa dell'82% e una purezza ottica del 99,6%.
Confronto tecnico: il tradizionale sistema catalitico derivato dalla L-prolina ha una resa di solo il 65%, una purezza ottica del 98,2% e richiede l'uso di costosi catalizzatori di carbonio al palladio.
Cristallizzazione e purificazione
Condizioni di cristallizzazione: sistema acetotonitrile/acqua (60:40), raffreddato a 0 gradi a una velocità di 1 grado/min, sono stati precipitati cristalli bianchi con una distribuzione granulometrica D90<50 μ m.
Metodo di purificazione: viene utilizzata la tecnologia della cromatografia a fluido supercritico (SFC), con CO2/metanolo (85:15) come fase mobile. L'efficienza di separazione è tre volte superiore rispetto al metodo di cristallizzazione tradizionale e il controllo del solvente residuo soddisfa i requisiti della linea guida ICH Q3C.
Standard di controllo qualità
Analisi di spettrometria di massa eterozigote: viene utilizzata la tecnologia combinata HPLC-Q-TOF-MS, con un limite di rilevamento dello 0,01%. L'attenzione è rivolta al monitoraggio delle impurità genotossiche come la fluoroanilina (limite inferiore o uguale a 10 ppm).
Rilevamento di metalli pesanti: il metodo ICP-MS viene utilizzato per determinare il piombo inferiore o uguale a 0,5 ppm, il cadmio inferiore o uguale a 0,3 ppm e il mercurio inferiore o uguale a 0,1 ppm, in conformità con USP<231>standard.
Solventi residui: Acetonitrile Inferiore o uguale a 410 ppm, diclorometano Inferiore o uguale a 600 ppm, metanolo Inferiore o uguale a 3000 ppm, tutti al di sotto dei limiti delle linee guida ICH.
Processo di formulazione: applicazione innovativa della tecnologia di nanocristallizzazione
- Confronto tra ricerca originale e tecnologie di imitazione
| Specifiche tecniche | Droga originale (Sprout) | Altri farmaci generici farmaceutici |
| Processo fondamentale | Dispersione solida (PVP-K30) | Tecnologia di nanocristallizzazione (dimensione delle particelle 200 nm) |
| Tasso di dissoluzione (30 minuti) | 85% | 95% |
| Biodisponibilità | 32% | 52% |
| Stabilità del lotto | Fluttuazione della dissoluzione ± 8% | Fluttuazione della dissoluzione ± 3% |
- Punti chiave del processo di nanocristallizzazione
Macinazione ad umido
Parametri dell'attrezzatura: utilizzo della smerigliatrice Netzsch LabStar LS1, perle di zirconio (0,2 mm) come mezzo di macinazione, tempo di macinazione di 4 ore, D50＜300nm, D90＜600nm.
Modifica della superficie: aggiungere lo 0,5% di sodio dodecil solfato (SDS) come stabilizzatore per prevenire l'aggregazione delle nanoparticelle.
essiccazione a spruzzo
Condizioni di processo: temperatura di ingresso di 120 gradi, temperatura di uscita di 65 gradi, pressione di atomizzazione di 0,3 MPa, velocità di alimentazione di 15 ml/min, efficienza di raccolta del 92%, umidità residua<2%.
Materiale di rivestimento: viene utilizzata la soluzione di rivestimento giallo Opadry, con un aumento di peso del 3%, velocità del vaso di rivestimento di 8 giri al minuto, temperatura dell'aria in ingresso di 55 gradi e uniformità RSD<5%.
Riempimento e Sigillatura
Specifiche della capsula: 100 mg/capsula, utilizzando capsule cave di gelatina (modello 0 #), riempite con umidità inferiore o uguale al 40% di umidità relativa.
Tecnologia di sigillatura: la tecnologia di saldatura a ultrasuoni viene utilizzata per garantire la sigillatura della capsula, con un tasso di perdita inferiore allo 0,1%.
Sistema di controllo qualità: tracciabilità completa dalle materie prime ai prodotti finiti
Requisiti di conformità GMP
Audit dei fornitori: conduci annualmente audit in loco dei principali fornitori di materie prime (come Jiangsu Alpha e Zhejiang Xinhecheng), con particolare attenzione alla valutazione del sistema di gestione della qualità, della capacità di produzione e del controllo delle modifiche.
Gestione dell'inventario: adottando il principio FIFO (first in first out), la temperatura di conservazione delle materie prime è di 2-8 gradi, l'umidità è inferiore o uguale al 65% di umidità relativa e la durata di conservazione è di 24 mesi.
Controllo del processo produttivo
Monitoraggio dei parametri chiave del processo (CPP):
Pressione di macinazione: 0,5-0,8 MPa
Temperatura di essiccazione a spruzzo: 115-125 gradi
Durezza della compressa: 80-120 N
Rilevamento online: la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIR) viene utilizzata per monitorare la dissoluzione in tempo reale-, con una frequenza di rilevamento di una volta ogni 15 minuti.
Standard di rilascio del prodotto finito
| Articolo di prova | Valore standard | Metodo di rilevamento |
| Uniformità dei contenuti | RSD Inferiore o uguale al 5% | HPLC (metodo USP) |
| Sostanze correlate | Impurità singola inferiore o uguale allo 0,5%, impurità totale inferiore o uguale all'1,5% | HPLC-PAPÀ |
| Limite microbico | Conteggio totale dei batteri aerobici Inferiore o uguale a 100 CFU/g | Principi generali della quarta parte dell'edizione 2020 della Farmacopea cinese |
| Umidità | Inferiore o uguale al 3,0% | Metodo Karl Fischer |
Il meccanismo del hub di integrazione tra flibanserin e neuroni piramidali nella corteccia prefrontale
Struttura e caratteristiche funzionali dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale
La corteccia prefrontale si trova nella parte anteriore del cervello ed è una delle regioni più evolute e funzionalmente complesse della corteccia cerebrale. I neuroni dei coni sono il principale tipo di neuroni nella corteccia prefrontale, con una struttura morfologica unica. I corpi cellulari di questi neuroni sono a forma di cono- ed emettono uno spesso dendrite apicale che si estende verso la superficie della corteccia cerebrale, mentre molti dendriti basali si irradiano verso l'esterno. I dendriti superiori e inferiori sono ricoperti da numerose spine dendritiche, che sono siti importanti per formare connessioni sinaptiche con altri neuroni, consentendo ai neuroni piramidali di ricevere input di informazioni da un'ampia gamma di regioni del cervello.
I neuroni piramidali della corteccia prefrontale hanno una speciale distribuzione gerarchica nella corteccia cerebrale. Esistono differenze nella morfologia, funzione e connettività tra i neuroni piramidali a diversi livelli. Ad esempio, i neuroni piramidali più superficiali sono coinvolti principalmente nell'elaborazione delle informazioni sensoriali, mentre i neuroni piramidali più profondi sono maggiormente coinvolti in funzioni avanzate come il controllo cognitivo e il processo decisionale-. Questa struttura gerarchica consente alla corteccia prefrontale di integrare ed elaborare diversi tipi di informazioni.
Funzione di controllo cognitivo: i neuroni piramidali nella corteccia prefrontale svolgono un ruolo centrale nel controllo cognitivo. Possono regolare i processi cognitivi come l’attenzione, la memoria di lavoro e la funzione esecutiva. Interagendo con altre regioni del cervello, i neuroni piramidali possono schermare e integrare le informazioni provenienti dai sistemi sensoriali, motori e di memoria, consentendo la pianificazione e l’organizzazione del comportamento. Ad esempio, nei compiti di memoria di lavoro, i neuroni piramidali possono mantenere uno stato attivo di informazioni rilevanti per un breve periodo di tempo per eseguire successive operazioni cognitive.
Funzione di regolazione emotiva: la corteccia prefrontale è strettamente correlata alla regolazione emotiva. I neuroni dei coni possono sopprimere o potenziare le emozioni regolando l’attività delle regioni cerebrali legate alle emozioni come l’amigdala.
Quando gli individui affrontano stress o stimoli emotivi negativi, i neuroni piramidali nella corteccia prefrontale possono inibire l’iperattivazione dell’amigdala, riducendo così le risposte emotive come ansia e paura. Al contrario, quando la funzione della corteccia frontale è compromessa, gli individui possono sperimentare instabilità emotiva, ansia e depressione.
Funzione decisionale: anche i neuroni piramidali nella corteccia prefrontale svolgono un ruolo importante nel processo decisionale-. Possono integrare informazioni provenienti da diverse regioni del cervello, comprese informazioni sensoriali, informazioni sulla memoria ed informazioni emotive, per valutare e confrontare varie scelte e prendere decisioni ragionevoli. Ad esempio, nei compiti decisionali-sul rischio, i neuroni piramidali possono adattare la strategia decisionale-di un individuo in base alle informazioni sui potenziali rischi e benefici.
Il meccanismo di interazione tra flibanserin e neuroni piramidali nella corteccia prefrontale
Regolazione dell'eccitabilità dei neuroni piramidali
L'eccitabilità dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale è cruciale per il loro normale funzionamento. La flibanserina può influenzare l'eccitabilità dei neuroni piramidali regolando il sistema neurotrasmettitore. Ad esempio, l'effetto eccitatorio della flibanserina sui recettori 5-HT1A può aumentare l'input inibitorio dei neuroni piramidali, riducendone così l'eccitabilità. Al contrario, l'effetto antagonista della flibanserina sui recettori 5-HT2A può ridurre l'inibizione dei neuroni piramidali e aumentarne l'eccitabilità.
La regolazione dei sistemi dopamina e noradrenalina influenza anche l'eccitabilità dei neuroni piramidali. L'aumento del rilascio di dopamina può aumentare l'eccitabilità dei neuroni piramidali, mentre l'aumento del rilascio di norepinefrina può regolare i livelli di vigilanza e attenzione dei neuroni piramidali. La flibanserina può regolare dinamicamente l'eccitabilità dei neuroni piramidali regolando questi sistemi di neurotrasmettitori, consentendo loro di funzionare adeguatamente in diversi stati fisiologici.
L’impatto sul rilascio e sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori
I neuroni piramidali nella corteccia prefrontale comunicano con altri neuroni rilasciando neurotrasmettitori. La flibanserina può influenzare il rilascio e la ricaptazione dei neurotrasmettitori nei neuroni piramidali. Ad esempio, la regolazione del sistema 5-HT da parte della flibanserin può influenzare il rilascio e la ricaptazione della serotonina nei neuroni piramidali. Regolando i livelli di serotonina, la flibanserina può influenzare la trasmissione delle informazioni tra i neuroni piramidali e altri neuroni, regolando così le funzioni di controllo cognitivo e di regolazione delle emozioni.
Anche i processi di rilascio e ricaptazione della dopamina e della norepinefrina possono essere influenzati dal flibanserin. La flibanserina può alterare l'ambiente dei neurotrasmettitori attorno ai neuroni piramidali regolando il rilascio e la ricaptazione di questi neurotrasmettitori, influenzando così la loro attività funzionale. Ad esempio, l’aumento del rilascio di dopamina e la riduzione della sua ricaptazione possono prolungare il tempo di azione della dopamina nella fessura sinaptica e migliorare il suo effetto regolatore sui neuroni piramidali.
L'impatto sulla plasticità neurale
La neuroplasticità si riferisce alla capacità del sistema nervoso di adattarsi ai cambiamenti ambientali sia nella struttura che nella funzione. I neuroni piramidali nella corteccia prefrontale hanno un’elevata plasticità neurale, che è cruciale per lo sviluppo dell’apprendimento, della memoria e delle funzioni cognitive. La flibanserina può promuovere la plasticità neurale regolando il sistema dei neurotrasmettitori e influenzando l'attività dei neuroni piramidali.
Ad esempio, la regolazione del sistema della dopamina da parte della flibanserin può influenzare i processi di neuroplasticità come il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine (LTD). LTP e LTD sono meccanismi importanti per i cambiamenti nella forza della connettività sinaptica tra i neuroni e svolgono un ruolo cruciale nell’apprendimento e nella memoria. La flibanserina può migliorare le connessioni sinaptiche tra i neuroni piramidali e migliorare la funzione cognitiva nella corteccia prefrontale promuovendo LTP o inibendo LTD.
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