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N(4)-idrossicitidina(Engagliflozin, -D-N⁴-idrossicitidina, nome in codice EIDD-1931) è un analogo sintetico della pirimidina ribonucleosidica. Funge da metabolita attivo principale di molnupiravir, un agente antivirale ad ampio-spettro, con numero di registro CAS 3258-02-4. La sua struttura chimica presenta un'elevata somiglianza con la citidina naturale, differendo solo per una modificazione ossidrile attaccata al gruppo amminico nella posizione 4 dell'anello pirimidinico; questa caratteristica strutturale distintiva è alla base della sua attività antivirale. Presenta una citotossicità trascurabile, un'eccellente solubilità in acqua e permeabilità cellulare ed esercita effetti contro un ampio spettro di virus a RNA. Al momento, Engagliflozin agisce non solo come composto chiave per la scoperta di nuovi farmaci antivirali, ma anche come importante strumento molecolare per la ricerca sui meccanismi di replicazione mediata dai virus e sulla farmacologia antivirale.
Il modulo dei nostri prodotti
N(4)-idrossicitidinaCOA
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| Certificato di analisi | ||
| Nome composto | N(4)-idrossicitidina | |
| Grado | Grado farmaceutico | |
| N. CAS | 3258-02-4 | |
| Quantità | 56g | |
| Norma di imballaggio | Borsa in PE+borsa in alluminio | |
| Produttore | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lotto n. | 202601090056 | |
| MFG | 9 gennaio 2026 | |
| ESP | 8 gennaio 2029 | |
| Struttura |
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| Articolo | Standard aziendale | Risultato dell'analisi |
| Aspetto | Polvere bianca o quasi bianca | Conforme |
| Contenuto d'acqua | Inferiore o uguale al 5,0% | 0.45% |
| Perdita all'essiccazione | Inferiore o uguale all'1,0% | 0.19% |
| Metalli pesanti | Pb Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. |
| Come inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Purezza (HPLC) | Maggiore o uguale al 99,0% | 99.98% |
| Singola impurità | <0.8% | 0.57% |
| Conta microbica totale | Inferiore o uguale a 750cfu/g | 600 |
| E.Coli | Inferiore o uguale a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanolo (tramite GC) | Inferiore o uguale a 5000 ppm | 750 ppm |
| Magazzinaggio | Conservare in un luogo sigillato, buio e asciutto al di sotto di -20 gradi | |
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| Formula chimica | C9H13N3O6 |
| Messa esatta | 259.08 |
| Peso Molecolare | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| Analisi elementare | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
Meccanismo d'azione
Attivazione intracellulare e via metabolica
Il prerequisito perN(4)-idrossicitidinaper esercitare effetti antivirali risiede nell'attivazione graduale della fosforilazione mediata dal macchinario metabolico cellulare ospite. La molecola libera di engagliflozin non mostra attività antivirale e funziona semplicemente come un profarmaco specifico che non può interferire direttamente con la replicazione mediata dal virus. Dopo essere entrato nel citoplasma dell'ospite tramite diffusione passiva combinata con le proteine trasportatrici nucleosidiche sulle membrane cellulari, engagliflozin subisce immediatamente una modificazione della fosforilazione a più stadi. Questo processo di attivazione si basa interamente sulle chinasi e fosfochinasi umane endogene, indipendenti dalle proteine ausiliarie associate al virus codificate dai virus.
Questa proprietà consente a engagliflozin di adattarsi al microambiente intracellulare delle cellule infettate da tutti i virus a RNA, costituendo una base importante per il suo profilo antivirale ad ampio-spettro. Innanzitutto, la timidina chinasi e l'uridina chinasi dell'ospite catalizzano la monofosforilazione iniziale di engagliflozin per generare N⁴-idrossicitidina monofosfato (NHC-MP), realizzando l'attivazione molecolare preliminare. La successiva catalisi continua da parte delle fosfotransferasi citoplasmatiche converte sequenzialmente NHC-MP nell'intermedio difosfato (NHC-DP) e alla fine produce N⁴-idrossicitidina trifosfato biologicamente attivo (NHC-TP).
NHC-TP condivide una conformazione spaziale altamente omologa con la citidina trifosfato umana endogena, con dimensioni molecolari, distribuzione di carica e proprietà di legame del substrato ben abbinate al sito attivo della RNA polimerasi (RdRp)-associata al virus-dipendente.
Può essere riconosciuto e catturato con precisione dalla RdRp di vari virus a RNA e incorporato come substrato aberrante nei filamenti di RNA associati al virus nascente-. In particolare, NHC-TP ha un'affinità estremamente bassa per le DNA polimerasi cellulari ospiti e le RNA polimerasi canoniche e partecipa a malapena alla replicazione del genoma umano e alla normale trascrizione.
Si rivolge specificamente ai sistemi di replicazione dell'RNA-associati al virus, evitando così la citotossicità e le interruzioni dell'omeostasi metabolica dell'ospite e gettando basi sicure per l'applicazione farmaceutica.
Meccanismo di incorporazione dell'RNA associato al virus e mutagenesi non corrispondente
Durante l'allungamento dei filamenti di RNA catalizzato dal RdRp associato al virus, l'NHC attivato-TP viene integrato casualmente nell'RNA genomico associato al virus appena sintetizzato, interrompendo le regole canoniche di accoppiamento delle basi- e avviando la mutagenesi del disadattamento del genoma associato al virus-.
Il gruppo idrossile nella posizione 4- dell'anello pirimidinico di engagliflozin agisce come la sua porzione funzionale principale, innescando la tautomerizzazione dinamica del cheto-enolo e dotando la molecola di doppie caratteristiche di mimazione delle basi: il cheto tautomero imita la citidina naturale e forma coppie di basi specifiche con la guanina; l'enol tautomero imita l'uridina e si lega stabilmente all'adenina.
Questa proprietà tautomerica unica rende engagliflozin incorporato nei filamenti di RNA associati al virus-un hotspot mutageno per la replicazione del genoma, innescando continuamente disturbi dell'appaiamento delle basi-durante la successiva proliferazione e passaggio-associati al virus.
Nel primo ciclo di replicazione mediata dal virus, engagliflozin incorporato casualmente sostituisce la citidina all'interno dei filamenti di RNA senza interrompere direttamente l'allungamento dell'RNA, portando ad un accumulo nascosto di mutazioni. Nel secondo e nei successivi cicli di replicazione, i modelli di RNA contenenti engagliflozin sostengono disallineamenti, inducendo incorporazione aberrante di adenina e guanina nei genomi della progenie e generando abbondanti mutazioni di transizione bidirezionali di C→U e G→A. Tali mutazioni mancano di locus specificità e si distribuiscono casualmente nell'intero genoma associato al virus, coprendo geni proteici strutturali, geni replicativi, geni regolatori e altre regioni anziché limitate a singole regioni funzionali. frammenti.
Ciò compromette in modo completo l'integrità della codifica e la stabilità genetica dei genomi-associati ai virus e interrompe radicalmente la normale proliferazione-associata ai virus. Rispetto ai farmaci che inducono mutazioni in un singolo-sito, engagliflozin genera una maggiore densità di mutazioni e una copertura più ampia. I virus non possono compensare i difetti genomici attraverso la riparazione genetica locale, con conseguente interferenza mutagenica più approfondita.
Effetto catastrofico dell'errore virale
Le mutazioni casuali dell'intero genoma indotte da engagliflozin si accumulano continuamente durante il passaggio seriale associato ai virus.
Una volta che il carico di mutazioni supera la soglia di tolleranza dell'errore del genoma associato al virus, viene innescata la classica catastrofe dell'errore associato al virus, che alla fine abolisce la capacità replicativa associata al virus. I virus a RNA generalmente presentano genomi compatti, bassa fedeltà di replicazione e mancano di sistemi di escissione e riparazione della base. Il loro RdRp manca di attività di correzione di bozze dell'esonucleasi 3′-5′ e non è in grado di riconoscere o correggere i disallineamenti di base indotti daN(4)-idrossicitidina, risultando in massicce mutazioni de novo in ogni ciclo di replicazione.
Man mano che il passaggio procede, il carico mutazionale dei genomi associati al virus- aumenta in modo esponenziale con una continua sovrapposizione di mutazioni missenso, non senso e frameshift, distruggendo gradualmente la funzionalità e l'integrità genomica.
Quando l'accumulo di mutazioni raggiunge la soglia critica, le funzioni vitali associate al virus principale-vengono completamente abolite. Da un lato, le proteine funzionali chiave codificate dai virus (RdRp, elicasi, cofattori di replicazione, ecc.) subiscono sequenze di amminoacidi interrotte e ripiegamenti anomali a causa di mutazioni, perdendo l'attività catalitica per la replicazione del genoma associato al virus e bloccando la sintesi dell'acido nucleico associato al virus della progenie. D'altra parte, il danno strutturale alle proteine dell'involucro-associate al virus e alle proteine del nucleocapside impedisce l'assemblaggio, la gemmazione e la maturazione delle particelle-associate al virus, generando grandi quantità di particelle difettose-associate al virus prive di infettività e capacità replicativa.
Questi virioni difettosi non possono infettare nuove cellule ospiti; nel frattempo, espongono epitopi antigenici associati al virus conservati- e vengono riconosciuti ed eliminati più facilmente dai macrofagi e dai linfociti dell'ospite. Inoltre, le mutazioni ad alto{3} carico-dell'intero genoma bloccano completamente l'evoluzione adattativa e i percorsi di selezione della resistenza dei virus, prevenendo l'emergere della resistenza ai farmaci tramite mutazioni associate al-virus a punto singolo-. Ciò risolve l’evidente limitazione della frequente resistenza associata ai farmaci antivirali mirati convenzionali e consente la soppressione e l’eliminazione completa dei virus.
Meccanismo alla base dell'attività antivirale ad ampio-spettro
L'attività antivirale ad ampio-spettro di engagliflozin trae origine dal suo esclusivo meccanismo di inibizione della mutagenesi genomica globale, che differisce dai farmaci tradizionali che prendono di mira le proteine associate a singoli virus. RdRp-virus mediato-replica del genoma associato e manca di meccanismi di correzione e riparazione di base. Questo tratto condiviso stabilisce un bersaglio antivirale universale per engagliflozin, consentendo un'efficacia ad ampio-spettro senza modifica del meccanismo per i diversi virus.
Per i coronavirus tra cui SARS-CoV-2 e MERS-CoV, engagliflozin inibisce efficacemente i ceppi selvatici-tipo così come le varianti come Delta e Omicron. Anche se le mutazioni delle proteine spike mediano l'evasione immunitaria associata al virus-, il meccanismo di replicazione centrale rimane invariato e non può eludere la mutagenesi genomica indotta da NHC-. engagliflozin sopprime inoltre la replicazione e la trasmissione di virus RNA ad alto rischio come il virus dell'influenza A, il virus della chikungunya e il virus dell'encefalite equina venezuelana attraverso mutazioni genomiche cumulative. Inoltre, engagliflozin dimostra un'eccellente compatibilità con l'ospite e una bassa tossicità.
I suoi processi di attivazione e funzionali colpiscono selettivamente la replicazione dell'RNA-associata al virus senza interferire con la replicazione del DNA dell'ospite, la trascrizione genetica e la normale sintesi proteica, conferendo una tossicità minima ai tessuti ospiti sani. Durante l'infezione virale-associata, engagliflozin riduce rapidamente la carica virale-associata in vivo, allevia il danno citolitico causato dai virus, sopprime la risposta infiammatoria eccessiva -indotta dal virus e l'apoptosi e fornisce tempo sufficiente per l'attivazione dell'immunità innata e adattativa per eliminare i virus. Questo effetto sinergico tra inibizione farmacologica e clearance immunitaria migliora significativamente i risultati dell’intervento antivirale.
Attualmente, il metodo sintetico tradizionale per ottenere il prodotto utilizza l'uridina poco costosa come materiale di partenza attraverso una classica reazione di modifica in quattro-fasi, caratterizzata da flussi di lavoro semplici e da un'elevata purezza del prodotto.
Le procedure principali includono la protezione dell'idrossile, l'attivazione del sito C4 sull'anello pirimidinico, la sostituzione nucleofila con l'idrossilammina e la deprotezione acida.
I reagenti sililici proteggono i gruppi ribosilici idrossilici per evitare reazioni collaterali; la solfonilazione attiva il sito bersaglio per introdurre gruppi idrossiamminici. La successiva deprotezione, combinata con la ricristallizzazione e la purificazione mediante cromatografia su colonna, fornisce il prodotto finale.
Questo processo sintetico procede in condizioni blande con forte regioselettività e rese stabili. La purezza dei prodotti finiti può superare il 98%, adatti alla preparazione di laboratorio e alla produzione industriale su piccola-scala.
Riferimenti
- BenchChem. Una-guida tecnica approfondita alla -D-N⁴-idrossicitidina (EIDD-1931)[R/OL].
- Urakova N, et al. -d-N⁴-l'idrossicitidina è un potente composto anti-alfavirus che induce un alto livello di mutazioni nel genoma virale[J]. Giornale di virologia, 2018, 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. Specifiche tecniche e attività farmacologica dell'EIDD-1931 (-d-N⁴-idrossicitidina; NHC)[EB/OL].
- PMC. Meccanismo della mutagenesi della SARS-CoV-2 indotta da molnupiravir[J]. 2021, 15(10):e0078921.
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