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Icatibantè un farmaco peptidico sintetizzato artificialmente con una formula molecolare di C59H89N19O13S e un peso molecolare accurato fino a 1304,54. Il farmaco è composto da 18 aminoacidi, inclusi numerosi aminoacidi non naturali come D-arginina (D-Arg), tiazolo alanina (Thi), D-leucina terziaria (D-Tic) e ornitina (Oic). La sua disposizione unica di aminoacidi gli conferisce una speciale attività biologica, come l'introduzione di un ostacolo sterico modificando gli aminoacidi per migliorare la specificità di legame con i recettori bersaglio.
modulo prodotti
Certificato di autenticità dell'icatibant
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| Certificato di analisi | ||
| Nome composto | Icatibant | |
| Grado | Grado farmaceutico | |
| N. CAS | 130308-48-4 | |
| Quantità | 78g | |
| Norma di imballaggio | Borsa in PE+borsa in alluminio | |
| Produttore | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lotto n. | 202601090056 | |
| MFG | 9 gennaio 2026 | |
| ESP | 8 gennaio 2029 | |
| Struttura |
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| Articolo | Standard aziendale | Risultato dell'analisi |
| Aspetto | Polvere bianca o quasi bianca | Conforme |
| Contenuto d'acqua | Inferiore o uguale al 5,0% | 0.32% |
| Perdita all'essiccazione | Inferiore o uguale all'1,0% | 0.17% |
| Metalli pesanti | Pb Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. |
| Come inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Purezza (HPLC) | Maggiore o uguale al 99,7% | 99.8% |
| Singola impurità | <0.8% | 0.54% |
| Conta microbica totale | Inferiore o uguale a 750cfu/g | 90 |
| E.Coli | Inferiore o uguale a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanolo (tramite GC) | Inferiore o uguale a 5000 ppm | 500 ppm |
| Magazzinaggio | Conservare in un luogo sigillato, buio e asciutto a temperatura inferiore a 2-8 gradi | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
È un peptide sintetico composto da 10 aminoacidi (formula molecolare: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, peso molecolare: 1304,5), che contiene 5 aminoacidi non naturali (come D-Tic, Hyp, Thi, ecc.) nella sua struttura e queste modifiche gli conferiscono un'attività biologica unica. La sua sequenza aminoacidica è Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, dove:
D-Tic (acido D-2,3-diamminopropionico) e Oic (acido ottaidroindolo-2-carbossilico) sono amminoacidi non naturali che ottimizzano la capacità di legame dei recettori attraverso l'impedimento sterico e la distribuzione della carica.
Hyp (idrossiprolina) e Thi (tiazolo alanina) migliorano la loro affinità per i recettori attraverso i legami idrogeno e le interazioni idrofobiche.
I residui di Arg (arginina) imitano la struttura C-terminale della bradichinina e formano un ponte salino con la tasca acida del recettore B ₂.
Struttura terziaria: si ripiega in una specifica conformazione tridimensionale- attraverso le interazioni idrofobiche tra catene laterali di amminoacidi, legami ionici e idrogeno, rendendolo altamente complementare al sito di legame del recettore B ₂. La sua affinità (Ki=0.798 nM) è simile a quella della bradichinina (Ki=0.3 nM) e può resistere alla degradazione da parte della bradichinina liasi. La sua efficacia è 2-3 volte superiore rispetto ai precedenti antagonisti (come Hoe 140).
Icatibantè un antagonista sintetico selettivo del recettore B2 della bradichinina e un agente terapeutico mirato a base di peptidi-. È indicato principalmente per gli attacchi acuti di angioedema ereditario (HAE) e funge anche da farmaco clinico specifico per la regolazione delle reazioni patologiche mediate dalla bradichinina-. Il suo meccanismo d'azione risiede nel blocco preciso della via di segnalazione della bradichinina, che fondamentalmente inibisce una serie di danni patologici causati dagli attacchi di HAE.
La patogenesi principale dell'angioedema ereditario deriva dal deficit funzionale o dalla quantità insufficiente di inibitore dell'esterasi C1 nei pazienti. Essendo un fattore chiave di regolazione della via della callicreina-bradichinina nel corpo umano, il funzionamento anormale di questo inibitore porta ad un'eccessiva attivazione della callicreina plasmatica. La callicreina iperattivata catalizza continuamente la scissione del chininogeno ad alto peso molecolare-per generare grandi quantità di bradichinina attiva, innescando così una serie di manifestazioni cliniche tipiche.
Essendo un potente peptide infiammatorio e vasoattivo, la bradichinina esercita effetti fisiologici e patologici principalmente legandosi e attivando i recettori B2 della bradichinina sulla membrana cellulare. Ampiamente distribuiti sulle cellule endoteliali vascolari, sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, sulle cellule della mucosa gastrointestinale e sulle cellule del tessuto cutaneo, i recettori B2 agiscono come bersagli principali mediando edema, dolore e infiammazione. In normali condizioni fisiologiche, l'attivazione transitoria dei recettori B2 da parte della bradichinina partecipa a processi fisiologici come la regolazione vascolare e il controllo della microcircolazione locale. Durante gli attacchi acuti di HAE, tuttavia, la bradichinina accumulata in modo eccessivo e persistente iperattiva i recettori B2 e avvia reazioni patologiche a cascata.
Da un lato, l’attivazione del recettore B2 allarga gli spazi tra le cellule endoteliali vascolari e aumenta notevolmente la permeabilità capillare. Un grande volume di liquido intravascolare fuoriesce negli spazi interstiziali sotto la pelle e le mucose, provocando un edema localizzato che comunemente si verifica sul viso, sulle estremità, sulla faringe e sul tratto gastrointestinale. L'edema faringeo può causare ostruzione delle vie aeree e persino mettere a rischio la vita. D'altra parte, l'attivazione prolungata del recettore stimola il lieve rilascio di mediatori infiammatori locali, inducendo dolore di distensione dei tessuti e sensazione di bruciore, nonché spasmo della muscolatura liscia. I pazienti con edema gastrointestinale possono presentare dolore addominale, nausea, vomito e altri disturbi.
Essendo un antagonista competitivo del recettore B2, il prodotto condivide un'elevata omologia strutturale con la bradichinina. Può legarsi specificamente ai recettori della bradichinina B2 sulla membrana cellulare con un'affinità molto più elevata rispetto alla bradichinina endogena. Dopo il legame, il farmaco occupa i siti di legame dei recettori senza attivare le cascate di segnalazione a valle, bloccando così efficacemente il legame e l'attivazione della bradichinina endogena in eccesso ai recettori e terminando alla fonte la cascata patologica mediata dalla bradichinina. Il prodotto agisce specificatamente sui recettori B2 e non mostra alcuna affinità di legame evidente per i recettori B1 della bradichinina.
Poiché i recettori B1 vengono indotti ad esprimersi principalmente dopo la stimolazione infiammatoria cronica e non sono coinvolti nella progressione degli attacchi acuti di HAE, il farmaco presenta un'eccellente selettività del target e riduce al minimo gli effetti fuori bersaglio.
Dopo la somministrazione, il prodotto inverte rapidamente l'iperpermeabilità vascolare indotta dalla bradichinina-, arresta l'essudazione continua di liquidi nell'interstizio tissutale e arresta la progressione dell'edema, alleviando allo stesso tempo lo spasmo della muscolatura liscia e il dolore infiammatorio locale.
Studi clinici hanno dimostrato che il farmaco può bloccare le vie di segnalazione anomale entro decine di minuti dalla somministrazione, risolvere gradualmente l'edema esistente e alleviare rapidamente i sintomi degli attacchi acuti. Inoltre, il prodotto non influenza la funzione di base dell'inibitore dell'esterasi C1 né inibisce l'attività della callicreina. Prende di mira e blocca solo i percorsi patologici a valle senza interferire con la normale coagulazione del sangue, la fibrinolisi e la regolazione di base della microcircolazione nel corpo. Grazie a un meccanismo d'azione preciso e sicuro mirato ai principali collegamenti patologici degli attacchi acuti di HAE, il prodotto è attualmente uno dei farmaci clinici primari per il trattamento sintomatico degli episodi acuti di HAE.
Farmacocinetica
L'iniezione sottocutanea è la via di somministrazione clinica convenzionale diicatibant. Questo percorso corrisponde alle proprietà fisico-chimiche del farmaco, fornendo profili farmacocinetici stabili con una bassa variabilità inter-individuale, che soddisfa le richieste di trattamento per gli attacchi acuti di HAE nei pazienti adulti.
Il prodotto viene assorbito rapidamente con una biodisponibilità estremamente elevata dopo l'iniezione sottocutanea. Dopo una singola dose standard di 30 mg, la sua biodisponibilità assoluta raggiunge il 97% con quasi nessuna perdita di assorbimento. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto circa 30 minuti dopo la-somministrazione, consentendo rapidi effetti farmacologici e soddisfacendo le esigenze di trattamento di emergenza degli attacchi acuti.
Il farmaco ha un volume di distribuzione moderato in vivo, con un volume di distribuzione medio-allo stato stazionario di 29,0±8,7 litri. Può penetrare sufficientemente nelle lesioni edematose come la pelle e le mucose per mantenere concentrazioni locali efficaci del farmaco.
Il suo tasso di legame con le proteine plasmatiche è di circa il 44%, il che rappresenta una capacità di legame moderata. L'abbondante frazione di farmaco libero garantisce un antagonismo stabile dei recettori e l'efficacia del farmaco non sarà compromessa dal legame con le proteine sature.
In termini di metabolismo, il prodotto non viene metabolizzato dal sistema enzimatico epatico del citocromo P450. Viene principalmente degradato in piccole-molecole metabolite inattive dalle proteasi endogene, che evitano efficacemente le interazioni farmacologiche-correlate agli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci-. Questa caratteristica lo rende adatto a pazienti con comorbilità sottostanti che necessitano di farmaci combinati.
Il prodotto presenta profili di clearance in vivo coerenti, con una clearance plasmatica media di 245±58 ml/min e un'emivita di eliminazione di circa 1,4±0,4 ore. I suoi tassi metabolici ed di eliminazione sono costanti e non presentano alcun rischio di accumulo del farmaco. Il rene funge da principale via di escrezione: oltre il 90% del farmaco viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi, mentre meno del 10% viene eliminato attraverso i reni come composto originario.
Tra le popolazioni speciali, i pazienti anziani mostrano una lieve diminuzione della clearance del farmaco e un lieve aumento dell’esposizione al farmaco. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica o renale da lieve a moderata, mentre si raccomanda un uso cauto nei pazienti con disfunzione epatica o renale grave. Nel complesso, il prodotto possiede una stabilità farmacocinetica favorevole.
La sua sintesi chimica richiede la tecnologia di sintesi-peptidica in fase solida (SPPS), con passaggi fondamentali tra cui la selezione del supporto in resina, l'accoppiamento degli amminoacidi, la scissione e la purificazione.
1. Progettazione di percorsi sintetici: estensione graduale da C-end a N-terminus
La sintesi segue la classica strategia di sintesi peptidica - accoppiando gli amminoacidi uno per uno dal C-terminale (capossile terminale) all'N-terminale (amminoterminale). I passaggi specifici sono i seguenti:
Selezione del supporto in resina
La resina Wang o resina HMP comunemente usata contiene gruppi idrossilici attivi sulla sua superficie, che possono formare legami esterici con i gruppi carbossilici degli amminoacidi per ottenere l'ancoraggio in fase solida- delle catene polipeptidiche. Ad esempio, un certo brevetto utilizza la resina Fmoc Arg (NO ₂) - Wang con un grado di sostituzione di 0,8 mmol/g come vettore di partenza e fissa il primo amminoacido (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) sulla resina attraverso una reazione di esterificazione.
Rimozione del gruppo protettivo Fmoc
Trattare la resina con una soluzione di piperidina/DMF al 20% per rimuovere il gruppo protettivo Fmoc all'estremità N- degli amminoacidi ed esporre i gruppi amminici attivi. Ad esempio, durante il processo di sintesi, è necessario garantire la completa rimozione dei gruppi Fmoc attraverso 10 passaggi ripetuti di "agitazione della reazione di dissoluzione".
Accoppiamento degli amminoacidi uno per uno
Coniugare gli amminoacidi protetti in sequenza, solitamente utilizzando il sistema HBTU/HOBt/DIPEA come reagente di accoppiamento. Ad esempio, nella sintesi della resina etibant,icatibantè necessario accoppiare in sequenza Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, ecc. Dopo ogni accoppiamento, il punto finale della reazione deve essere rilevato utilizzando il metodo dell'indene chetone per garantire che l'efficienza di accoppiamento sia maggiore del 99%.
Cracking e deprotezione
Dopo aver completato tutti i coniugati di amminoacidi, il peptide è stato separato dalla resina utilizzando una miscela di acido trifluoroacetico (TFA) e tampone di lisi (TFA/fenolo/TIS/acqua=95:2.5:0.5), rimuovendo al contempo i gruppi protettivi della catena laterale (come tBu, Pbf, ecc.). Ad esempio, in un determinato metodo, 130,1 g di resina etibant Wang vengono fatti reagire a 15 gradi per 3 ore e, dopo il cracking, si ottengono 80,2 g di prodotto grezzo con una purezza del 55,0%.
2. Tecnologia chiave: introduzione precisa di aminoacidi non naturali
La struttura contiene più amminoacidi non naturali e la sua sintesi richiede la risoluzione delle seguenti difficoltà tecniche:
Introduzione di D-Tic
D-Tic (ottaidroindolo-2-acido carbossilico) è un amminoacido ciclico rigido e la sua introduzione richiede condizioni di accoppiamento speciali. Ad esempio, un certo brevetto utilizza frammenti dipeptidici Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH per l'accoppiamento, riducendo significativamente la generazione di impurità peptidiche mancanti (come des-D-Tic-etibant).
Questo è il controllo stereoscopico
Thi (tiazolo alanina) contiene atomi di zolfo ed è soggetto a racemizzazione. Ottimizzando i reagenti di accoppiamento (come DIC/HOBt) e la temperatura di reazione (temperatura ambiente), le impurità racemiche (come D-Thi-ertiban) possono essere controllate al di sotto dello 0,03%.
Protezione catena laterale Arg
La catena laterale dell'arginina contiene gruppi guanidinici e deve essere protetta con gruppi Pbf o NO ₂. Ad esempio, nel processo di sintesi, utilizzando Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp come ultimo amminoacido è possibile ridurre la generazione di impurità peptidiche mancanti (come des-D-Arg-ertiban).
3. Strategia di ottimizzazione: migliorare resa e purezza
Strategia del frammento dipeptidico
La pre-sintetizzazione di frammenti dipeptidici (come Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) da due amminoacidi adiacenti può ridurre le impurità peptidiche mancanti nella fase di accoppiamento. Ad esempio, un determinato metodo riduce il contenuto totale di impurità dall'8,2% all'1,5% utilizzando frammenti dipeptidici.
Ottimizzazione delle condizioni di cracking
La regolazione della composizione della soluzione di cracking (ad esempio aumentando la proporzione di fenolo) e del tempo di reazione può migliorare la purezza del prodotto grezzo. Ad esempio, un certo brevetto utilizza una soluzione di cracking con TFA/fenolo/TIS/acqua=92.5:2.5:2.5 per aumentare la purezza del prodotto grezzo dal 55,0% all'81,7%.
Innovazione nel processo di purificazione
Purificazione mediante cromatografia a fase inversa in due-fasi: la prima fase utilizza un'eluizione con gradiente di acetonitrile e TFA allo 0,1% e acqua, mentre la seconda fase utilizza una soluzione di acetato di ammonio con eluizione con gradiente di acetonitrile allo 0,15%, ottenendo una purezza superiore al 99,5% dell'etibant. Ad esempio, un determinato metodo aumenta la resa dal 55,2% al 75% attraverso la purificazione in due-fasi.
4. Applicazione industriale: bilanciamento tra costi ed efficienza
Sostituzione e riciclo delle resine
Lo sviluppo di supporti in resina a basso-costo (come i copolimeri di polistirene polietilenglicole) può ridurre i costi delle materie prime. Ad esempio, un certo brevetto utilizza resina riciclabile, che riduce il costo di un singolo lotto del 30%.
Tecnologia di sintesi a flusso continuo
Introduzione di microreattori o reattori a letto fisso per ottenere una produzione continua di accoppiamento di amminoacidi e abbreviare il ciclo di sintesi. Ad esempio, una certa azienda ha ridotto il tempo di sintesi di un singolo lotto da 72 ore a 24 ore attraverso la tecnologia a flusso continuo.
Processo chimico verde
Utilizzare solventi a bassa tossicità (come l'acetato di etile invece del diclorometano) e catalizzatori (come l'accoppiamento catalizzato da enzimi) per ridurre l'inquinamento ambientale. Ad esempio, uno studio ha utilizzato l'accoppiamento catalizzato dalla lipasi per ridurre l'utilizzo di solventi del 50%.
La sintesi chimica del prodotto richiede una tecnologia di sintesi peptidica in fase solida-, che si concentra sull'introduzione precisa di amminoacidi non naturali, sull'ottimizzazione delle condizioni di scissione e sull'innovazione dei processi di purificazione.
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