ACTH(1-39) Peptide

Dominio funzionale principale: gli amminoacidi N-terminale 1-24 sono la regione centrale di legame e attivazione del recettore, che può legarsi indipendentemente al recettore della melanocortina 2 (MC2R) e attivare i segnali a valle, possedendo un'attività biologica completa; Il C-terminale 25-39 è la regione regolatoria responsabile del mantenimento della stabilità molecolare, della regolazione del tasso metabolico in vivo e del miglioramento dell'affinità di legame del recettore.
Proprietà fisiche e chimiche: solubile in acqua, acido cloridrico diluito e soluzione tampone fosfato, con la migliore stabilità in ambiente pH 4,0-6,0, facile idrolisi del legame peptidico in condizioni alcaline e degradazione accelerata ad alte temperature; La molecola contiene triptofano e tirosina, con un caratteristico picco di assorbimento UV a 280 nm, che può essere utilizzato per la rilevazione quantitativa.

L'ACTH (1-39) è principalmente sintetizzato e secreto dalle cellule dell'ormone adrenocorticotropo nella ghiandola pituitaria anteriore, con una piccola quantità sintetizzata localmente da tessuti come l'ipotalamo, la placenta e le cellule immunitarie, e partecipa alla regolazione paracrina.
Sintesi dei precursori: POMC è generato dalla scissione della proteasi e POMC può essere scisso in peptidi attivi come l'ormone stimolante i melanociti alfa (- MSH), beta lipofilina (- LPH) e beta endorfine, formando la "famiglia di peptidi derivati ​​da POMC" con funzioni correlate.

Modalità di rilascio: rilascio simile a un impulso, con un impulso ogni 1-2 ore, sovrapposto a un ritmo circadiano - la secrezione diminuisce gradualmente dopo essersi addormentati, raggiungendo il punto più basso tra le 0:00 e le 2:00 di mezzanotte, aumentando rapidamente fino al suo picco tra le 4:00 e le 8:00 del mattino, mantenendo un livello basso durante il giorno, per poi diminuire nuovamente dopo essersi addormentati, completamente sincronizzato con il ritmo dei glucocorticoidi.
Emivita e metabolismo: l'emivita-in circolazione è di soli 7-12 minuti, mentre l'emivita dell'iniezione endovenosa di ACTH sintetizzato artificialmente (1-39) è di 10-25 minuti. Viene principalmente ossidato e inattivato enzimaticamente dal fegato, con una piccola quantità escreta dai reni. Può legarsi a varie proteine ​​nel sangue per ritardare il metabolismo.

La secrezione di ACTH (1-39) è regolata precisamente dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), formando un circuito di "feedback di attivazione" per mantenere un equilibrio tra la secrezione basale e la risposta allo stress.
Fattore di attivazione a monte:
Ormone di rilascio della corticotropina (CRH): secreto dal nucleo paraventricolare dell'ipotalamo, un fattore di attivazione centrale che si lega al recettore CRH delle cellule dell'ormone adrenocorticotropo ipofisario per promuovere la sintesi e il rilascio di ACTH.

La funzione fisiologica principale dell'ACTH (1-39) è quella di legarsi specificamente all'MC2R (recettore accoppiato alle proteine ​​G) sulla membrana cellulare della zona fascicolata e reticolata della corteccia surrenale, avviare percorsi di segnalazione a valle e guidare la sintesi dell'ormone steroideo.
Attivazione del recettore: l'ACTH (1-39) N-terminale 1-24 si lega al dominio extracellulare di MC2R, inducendo cambiamenti conformazionali nel recettore e attivando la proteina Gs intracellulare.

Attivazione della via cAMP PKA: la proteina Gs attiva l'adenilato ciclasi (AC), catalizzando l'ATP per generare cAMP, aumentando la concentrazione intracellulare di cAMP e attivando la proteina chinasi A (PKA).
Attivazione dell'effetto a valle: la fosforilazione della PKA attiva tre obiettivi chiave:
Proteina regolatrice acuta della sintesi steroidea (StAR): promuove il trasporto del colesterolo dalla membrana esterna a quella interna dei mitocondri, con una fase limitante;

Le sintesi steroidee (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) catalizzano la conversione del colesterolo in pregnenolone, che a sua volta produce glucocorticoidi e androgeni;
Fosforilasi: promuove la degradazione del glicogeno, genera ATP e NADPH e fornisce energia e potere riducente per la sintesi ormonale.

L’ACTH (1-39) è il fattore regolatore primario per la sintesi e la secrezione dei glucocorticoidi, mantenendo la secrezione basale di cortisolo in condizioni basali e determinando un massiccio rilascio di cortisolo durante lo stress, mantenendo l’omeostasi metabolica e l’adattamento allo stress.
Mantenimento della secrezione di base: la concentrazione fisiologica di ACTH stimola continuamente la corteccia surrenale, mantenendo il livello basale di cortisolo (8:00: 138-690nmol/L), garantendo il normale metabolismo di zuccheri, grassi e proteine.

Aumento indotto dallo stress: la secrezione di ACTH può aumentare di 10-20 volte durante lo stress, portando la secrezione di cortisolo ad aumentare di 5-10 volte, con un picco di oltre 1700 nmol/L, soddisfacendo le esigenze di approvvigionamento energetico e di inibizione dell'infiammazione durante lo stress.
Funzione nutrizionale della corteccia surrenale: la stimolazione a lungo termine dell'ACTH promuove la proliferazione e l'ipertrofia del fascicolo della corteccia surrenale e della zona reticolare, mantenendo l'integrità strutturale e l'attività funzionale della corteccia surrenale; Quando l’ACTH è carente, l’atrofia della corteccia surrenale e la capacità di sintesi ormonale diminuiscono.

L'ACTH (1-39) è il principale fattore d'inizio della risposta allo stress del corpo. I segnali di stress fisico (trauma, infezione, dolore), stress psicologico (ansia, paura, stress), stress metabolico (ipoglicemia, fame), ecc. vengono trasmessi attraverso il sistema nervoso centrale all'ipotalamo, attivando l'asse del cortisolo CRH-ACTH, avviando la risposta sistemica antistress e migliorando l'adattabilità e la capacità di sopravvivenza del corpo.

Risposta rapida (alcuni minuti): i segnali di stress innescano il rilascio di CRH ipotalamico, stimolando rapidamente la secrezione di ACTH ipofisario. L'ACTH raggiunge la ghiandola surrenale attraverso il flusso sanguigno, determinando un rapido rilascio di cortisolo, raggiungendo il suo picco in 15-30 minuti, avviando l'adattamento allo stress multisistemico come metabolismo, infiammazione e immunità.

Risposta continua (da diverse ore a diversi giorni): durante lo stress cronico, l'ACTH viene rilasciato continuamente in modo pulsato, mantenendo un elevato stato di secrezione di cortisolo, prolungando il tempo di adattamento allo stress ed evitando danni da stress; Promuove contemporaneamente l'iperplasia della corteccia surrenale e migliora la tolleranza allo stress a lungo termine.
Terminazione e recupero dello stress: una volta eliminato lo stress, il cortisolo inibisce la secrezione di CRH e ACTH attraverso un feedback negativo, causando una rapida diminuzione dei livelli di ACTH. Il cortisolo ritorna ai livelli basali, ponendo fine alla risposta allo stress ed evitando disordini metabolici, soppressione immunitaria e altri effetti collaterali causati da livelli elevati di cortisolo a lungo termine.

L'ACTH (1-39) promuove la mobilitazione e l'approvvigionamento energetico attraverso la riprogrammazione metabolica mediata dal cortisolo, garantendo il fabbisogno energetico di organi importanti come il cervello e il cuore durante lo stress.
Adattamento allo stress del metabolismo del glucosio: il cortisolo promuove la gluconeogenesi epatica (conversione di aminoacidi, lattato e glicerolo in glucosio), inibisce l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti periferici (muscoli, grasso), aumenta la glicemia e dà priorità all'apporto di cervello e globuli rossi; Contemporaneamente promuove la degradazione del glicogeno, rilascia rapidamente glucosio e risponde allo stress ipoglicemico acuto.

Adattamento allo stress del metabolismo dei grassi: il cortisolo attiva la lipasi, favorisce la disgregazione dei grassi, rilascia glicerolo e acidi grassi liberi, il glicerolo viene utilizzato per la gluconeogenesi e gli acidi grassi servono come fonti di energia per organi come muscoli e cuore; Contemporaneamente inibisce la sintesi dei grassi, riduce l'accumulo di grasso e mobilita le riserve energetiche del corpo.
Adattamento allo stress del metabolismo proteico: il cortisolo favorisce la disgregazione delle proteine ​​muscolari, rilasciando aminoacidi per la gluconeogenesi epatica e la sintesi proteica della fase acuta; Inibiscono la sintesi proteica muscolare, riducono il consumo energetico dei tessuti non essenziali e garantiscono un utilizzo efficiente dell'energia durante lo stress.

ACTH(1-39) Peptideinibisce l'eccessiva risposta infiammatoria e l'attivazione immunitaria durante lo stress attraverso un duplice percorso di azione diretta e mediata dal cortisolo, evitando il danno infiammatorio e l'attacco autoimmune e mantenendo l'omeostasi immunitaria.
Antinfiammatorio indiretto- (mediato dal cortisolo): il cortisolo inibisce le vie di segnalazione infiammatoria come NF - κ B e MAPK, riducendo il rilascio di fattori pro-infiammatori come TNF - , IL-6 e IL-1 ; Inibire l'infiltrazione e l'attivazione delle cellule infiammatorie (neutrofili, macrofagi);

Riducono la sintesi dei mediatori dell’infiammazione come prostaglandine e leucotrieni e alleviano il danno infiammatorio.
Soppressione immunitaria diretta (indipendente dal cortisolo): l'ACTH (1-39) si lega direttamente alla superficie MC2R/MC4R delle cellule immunitarie (macrofagi, cellule T, cellule B), inibisce la via NF - κ B e riduce la secrezione di citochine proinfiammatorie; Promuovere l’apoptosi delle cellule immunitarie e ridurre l’infiltrazione delle cellule infiammatorie; Inibiscono la proliferazione e la differenziazione delle cellule T, riducono la produzione di autoanticorpi ed evitano il danno autoimmune.