Tropinoneè un alcaloide tropanico, è un alcaloide che viene utilizzato come intermedio per la sintesi dell'atropina. Cristalli o polveri cristalline dal giallo pallido al marrone, cristalli aciculari (benzina), utilizzati come intermedi nella sintesi dell'atropina solfato. È una molecola alcaloide degna di nota nella storia della sintesi organica. Il composto reagisce con il dimetil carbonato in presenza di una base per formare 2-metossicarboniltropionato, che viene poi idrogenato in presenza di nichel Raney per formare metil dicarbossilato. Infine, in presenza di piridina, il metil metacrilato reagisce con il cloruro di benzoile per ottenere la cocaina.
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Formula chimica |
C8H13NO |
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Messa esatta |
139 |
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Peso Molecolare |
139 |
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m/z |
139 (100.0%), 140 (8.7% |
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Analisi elementare |
C, 69.03; H, 9.41; N, 10.06; O, 11.49 |
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Sintesi totale:
La prima sintesi totale del tropidone fu completata da Willstätter nel 1901.
Wilstedt (vincitore del Premio Nobel per la Chimica nel 1915) utilizzò il cicloesanone come materiale di partenza. Sebbene il rendimento di ogni passaggio del percorso fosse elevato, il rendimento totale è stato notevolmente ridotto, solo lo 0,75%, a causa dei numerosi passaggi. Naturalmente, la sintesi artificiale di composti così complessi all'inizio del XX secolo ha dato un grande contributo allo sviluppo della chimica organica di sintesi. Questo è uno degli eventi importanti nella fase iniziale dell'assemblaggio di prodotti naturali complessi in laboratorio. L'assemblaggio riuscito di questa molecola naturale piuttosto complessa rappresenta il picco della sintesi organica nel periodo classico, segnando la nascita della sintesi totale a più-fasi.
Prima della sintesi della tropina, Willstätter sintetizzò con successo per la prima volta nel 1898 la cocaina utilizzando la tropina come materia prima e chiarì la struttura della cocaina.
Nel 1917, Robert Robinson creò un breve metodo sintetico di tropina. Questo metodo è uno dei percorsi classici nella sintesi organica.Tropinoneè stato sintetizzato da succinale, metilammina e acido 3-ossoglutarico con struttura semplice mediante reazione di Mannich in tre fasi (reazione a vaso unico) in condizioni bioniche e la resa ha raggiunto il 17%, che può superare il 90% dopo il miglioramento.
Il meccanismo di reazione è:
Addizione nucleofila dell'ammina primaria all'aldeide, seguita dalla disidratazione per formare immina;
L'addizione nucleofila delle molecole di immina costruisce il primo anello;
La reazione di Mannich intermolecolare tra l'anione 3-enolo e lo ione acetone dicarbossilato;
Dopo la disidratazione si formarono un nuovo anione enolo e una nuova immina;
Reazione di Mannich intramolecolare, che forma il secondo anello;
Rimuovere due gruppi carbossilici per formare il composto.
Biosintesi:
Nel corpo, i derivati utilizzati per costruire il sistema dell'anello della cocaina vengono sintetizzati dalla L-glutammina o dalla L-arginina. Innanzitutto, questi due amminoacidi subiscono riduzione o decarbossilazione del carbonile per produrre L-ornitina, che poi subisce decarbossilazione per produrre putrescina. Quindi, un atomo di azoto nella putrescina viene metilato dalla SAM, producendo N-metilputrescina. La N-metilputrescina viene convertita in 4-metilamminobutanale sotto la catalisi della diamminoossidasi e ciclizzata nel catione N-metil - Δ 1-pirrolina della base di Schiff.
Successivamente, due enantiomeri dell'anello pirrolidinico sostituito con N-metil - Δ sono stati ottenuti mediante condensazione Clarison del catione 1-pirrolidinico con acetil CoA. Tuttavia, solo l'isomero (S)- di questi due prodotti può continuare a subire ciclizzazione per formare lo scheletro della scopolamina. Il prodotto tioestere continua a condensare con un'altra molecola di acetil CoA per ottenere il derivato 4 del tiosuccinato. Quest'ultimo viene ossidato per rigenerare gli ioni positivi dei sali di pirrolidinio e gli ioni negativi degli enoli. La condensazione (reazione di Mannich intramolecolare) avviene tra i due, risultando nel prodotto in cui la posizione 4 della sostanza è sostituita da un gruppo -C (O) SCoA. Quindi il gruppo tioestere si idrolizza per formare un acido carbossilico, che viene poi metilato a metil estere attraverso SAM, e il doppio legame viene ridotto per ottenere metil dicarbossilato sotto l'azione del NADPH. Infine, la metilblastina si condensa con il benzoil CoA attraverso la via dell'acido fenilalanina cinnamico per formare cocaina.
Tropinone, come alcaloide tropanico, ha una struttura molecolare costituita da uno scheletro biciclico contenente azoto- e un gruppo carbonile chetone. Le sue proprietà chimiche uniche lo rendono di grande valore nei campi della medicina, della sintesi organica e della ricerca sugli alcaloidi.
Applicazione principale: ruolo chiave degli intermedi farmaceutici
L'uso più noto-è come intermedio nella sintesi dell'atropina solfato. L'atropina, come classico farmaco anticolinergico, è ampiamente utilizzata nel trattamento clinico di varie malattie bloccando i recettori colinergici di tipo M-
Nel campo dell'oftalmologia, l'atropina viene utilizzata per l'esame e il trattamento di malattie oftalmiche come l'iridociclite e la cheratite dilatando le pupille e regolando la paralisi. Allo stesso tempo, può inibire la progressione della miopia ed è diventato un farmaco caldo per la prevenzione e il controllo della miopia nei bambini. Come precursore per la sua sintesi, supporta direttamente la produzione su larga scala-di atropina.
Apparato digerente: l'atropina può alleviare gli spasmi della muscolatura liscia nel tratto gastrointestinale ed è usata per trattare malattie come ulcere gastriche e coliche. La sua sintesi si basa sull'apporto stabile di atropina.
Disintossicazione di emergenza: nel trattamento di emergenza dell'avvelenamento da pesticidi organofosfati, l'atropina antagonizza in modo competitivo l'acetilcolina, inverte i sintomi muscarinici e la sua efficienza di sintesi influisce direttamente sulla disponibilità di farmaci di emergenza.
Inoltre, partecipa anche alla sintesi di altri importanti farmaci:
Sintesi della cocaina: può essere convertita in cocaina attraverso esterificazione, idrogenazione e altre reazioni. Sebbene la cocaina sia strettamente regolamentata a causa della sua natura che crea dipendenza, il suo ruolo unico nell’anestesia locale e nella vasocostrizione la rende ancora insostituibile in contesti medici specifici come la chirurgia oftalmica. Essendo il punto di partenza del percorso di sintesi, la sua purezza chimica e reattività determinano direttamente la qualità del prodotto finale.
Preparazione della metilblastina: per riduzione dell'idrogenazione viene generata la metilblastina, che è un precursore di vari alcaloidi utilizzati per lo studio dei meccanismi di trasmissione dei neurotrasmettitori e lo sviluppo di nuovi farmaci analgesici.
Applicazioni derivate: molecole modello per la ricerca sugli alcaloidi
La struttura molecolare lo rende un modello ideale per la ricerca sulla chimica degli alcaloidi:
Ricerca sulla sintesi totale: il suo percorso di sintesi (come la reazione di ciclizzazione del butanale con metilammina e acido acetone dicarbossilico) è un caso classico nella chimica organica. Nel 1917, Willstätter e Robinson raggiunsero la sintesi totale di NSC 118012 attraverso diversi metodi, tra i quali la strategia di ciclizzazione dell'addizione coniugata di Robinson aprì la strada a un nuovo paradigma per la sintesi degli alcaloidi e vinse così il Premio Nobel per la Chimica nel 1947.
La ricerca sintetica non solo promuove lo sviluppo della teoria della sintesi organica, ma fornisce anche supporto metodologico per l'analisi strutturale di prodotti naturali complessi.
Sviluppo di derivati: la struttura biciclica contenente chetone carbonile e azoto-di NSC 118012 facilita la modificazione chimica, generando vari derivati biologicamente attivi:
2-metossicarbonil-tropinone: preparato attraverso la reazione di esterificazione, è un intermedio chiave per la sintesi del metil salicilato (utilizzato per la diagnosi della malattia di Parkinson).
Il suo gruppo chetone carbonilico può essere ridotto ad alcoli o convertito in derivati dell'enol etere, espandendo ulteriormente lo spazio di progettazione delle molecole bioattive.
Composti dell'ossima topenone: generati attraverso reazioni di ossimazione, hanno attività antibatteriche e ant-infiammatorie e alcuni derivati mostrano effetti inibitori sui ceppi resistenti ai farmaci-, rendendoli potenziali candidati per lo sviluppo di nuovi antibiotici.
Ricerca sui meccanismi farmacologici: lo studio della relazione struttura{0}}attività degli alcaloidi e dei loro derivati può aiutare a rivelare il meccanismo molecolare dell'interazione tra alcaloidi e recettori. Ad esempio, modificando l’atomo di azoto o la struttura ciclica di NSC 118012, è possibile regolare la sua affinità per i recettori colinergici, fornendo una base teorica per la progettazione di farmaci anticolinergici più selettivi.
Adottando giunti integrati ad alte-prestazioni, la serie CRA può aumentare il ritmo del 25% e la produttività può raggiungere un nuovo picco; l'algoritmo di soppressione delle vibrazioni è aggiornato per ottenere un buon effetto anti-vibrazione; sono supportati l'algoritmo di compensazione DH completo-parametro e l'algoritmo TrueMotion, e la precisione di posizionamento assoluta è di 0,2 ~ 0,4 mm sotto il cambio di assetto del movimento, e il movimento curvo è preciso e stabile.
Potenziale direzione della ricerca: espansione da quella di base a quella clinica
Con la fusione tra chimica e medicina, gli scenari applicativi si estendono dal tradizionale ambito farmaceutico ad un più ampio ventaglio di ambiti biomedici:
Ricerca neuroscientifica: come molecola modello del sistema colinergico, può essere utilizzata per studiare la trasmissione dei neurotrasmettitori, la plasticità sinaptica e la patogenesi delle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Etichettando gli isotopi di carbonio o azoto di NSC 118012, è possibile tracciare le sue vie metaboliche in vivo, fornendo uno strumento per studi farmacocinetici.
Applicazioni nella scienza dei materiali: la struttura biciclica contenente azoto-di NSC 118012 ha una configurazione spaziale unica e può essere utilizzata come ligando per la progettazione di strutture metallo-organiche (MOF) o assemblaggi supramolecolari. Questo tipo di materiale ha mostrato potenziali applicazioni nell'adsorbimento di gas, nella catalisi e nella somministrazione di farmaci. Ad esempio, i MOF modificati con NSC 118012 possono essere utilizzati per l’adsorbimento selettivo di agenti nervini, fornendo nuove strategie per la protezione chimica.
Nel campo dell'agricoltura e della protezione ambientale, la sua attività antibatterica lo rende una molecola candidata per lo sviluppo di pesticidi naturali. Attraverso l'ottimizzazione strutturale, è possibile progettare pesticidi alcaloidi a bassa tossicità e facilmente degradabili per ridurre l'inquinamento ambientale causato dai pesticidi chimici. Inoltre, la reazione di ciclizzazione coinvolta nel percorso di sintesi di NSC 118012 può fornire riferimenti metodologici per la conversione della biomassa e contribuire allo sviluppo sostenibile.
Quali sono i metodi di utilizzo e le precauzioni per questo composto?
A causa della sua natura farmaceutica intermedia e di una certa tossicità, il suo utilizzo dovrebbe essere strettamente limitato ai laboratori professionali o agli ambienti di produzione industriale e gestito da professionisti con conoscenze ed esperienza pertinenti. Di seguito è riportato un riepilogo diTropinonemetodi di utilizzo e precauzioni basati sui principi generali di manipolazione dei prodotti chimici:
metodo di utilizzo
Ambiente professionale:
Dovrebbe essere utilizzato in un laboratorio ben ventilato o in un ambiente di produzione industriale dotato delle necessarie strutture di sicurezza.
Protezione personale:
Gli operatori devono indossare adeguati dispositivi di protezione individuale, come indumenti protettivi, guanti, maschere antipolvere, occhiali di sicurezza, ecc., per evitare il contatto diretto tra le sostanze chimiche e la pelle, gli occhi o il sistema respiratorio.
Standard operativi:
Seguire scrupolosamente le procedure operative per evitare la generazione di polvere o schizzi. Se è necessario pesare o trattare una grande quantità di NSC 118012, è necessario utilizzare strumenti e attrezzature adeguati come bottiglie dosatrici, imbuti, ecc.
Requisiti di archiviazione:
Il composto deve essere conservato in un luogo fresco, asciutto e ben ventilato, lontano da fonti di fuoco, calore e sostanze incompatibili. Nel frattempo, è necessario garantire che il contenitore sia sigillato ermeticamente per evitare perdite di sostanze chimiche.
questioni che richiedono attenzione
Evitare il contatto:
Evitare il contatto diretto con la pelle, gli occhi o gli indumenti. In caso di contatto accidentale, sciacquare immediatamente con abbondante acqua e consultare un medico il più presto possibile.
Sicurezza antincendio:
Questo composto può decomporsi e produrre fumo tossico ad alte temperature, quindi dovrebbe essere evitato il contatto con fonti di fuoco. In caso di incendio, è necessario utilizzare idonei agenti estinguenti per estinguere e l'area deve essere immediatamente evacuata.
Tutela dell'ambiente:
Impedire che entri nelle fogne o nei corpi idrici per evitare l'inquinamento ambientale. Se è necessario smaltire i rifiuti, dovrebbero essere seguite le normative ambientali pertinenti e le istituzioni professionali dovrebbero essere incaricate dello smaltimento.
Monitoraggio sanitario:
Le persone che sono state in contatto a lungo-termine con esso dovrebbero sottoporsi a controlli sanitari regolari per identificare e affrontare tempestivamente potenziali problemi di salute.
Formazione sulla sicurezza:
Gli operatori devono ricevere la formazione sulla sicurezza necessaria per comprendere le proprietà, i pericoli e i metodi di risposta alle emergenze del complesso per garantire un funzionamento sicuro.
Leggi e regolamenti:
Quando si utilizza, si immagazzina e si trasporta questa sostanza, è necessario seguire rigorosamente le leggi, i regolamenti e gli standard nazionali pertinenti per garantirne la legalità e la conformità.
Quali sono i progressi della ricerca sulla via biosintetica di questo composto?
Il gruppo di ricerca del Kunming Institute of Botany, Accademia cinese delle scienze, ha scoperto tre polichetidi sintasi di tipo III, che possono catalizzare la condensazione del catione N-metilpirrolina con il malonil coenzima A per formare l'intermedio chiave per la biosintesi dell'alcaloide tropinano. Questa scoperta non solo rivela il meccanismo di formazione dello scheletro di base nella biosintesi degli alcaloidi in questo composto, ma identifica anche un nuovo tipo di polichetide sintasi vegetale III che sintetizza selettivamente ed efficientemente il tricarbonilglutarato, ponendo le basi per la produzione eterologa di farmaci iosciamina basati sulla biologia sintetica.
La ricerca ha dimostrato che questo composto è il primo intermedio nella biosintesi degli alcaloidi tropanici e il suo meccanismo di sintesi si ottiene attraverso una reazione di ciclizzazione mediata da una polichetide sintasi di tipo III atipica (AbPYKS) e P450. Questa scoperta spiega la coesistenza di pirrolina e tropano nelle piante e dimostra la fattibilità dell'ingegneria del tropano in impianti che non producono tropano.
La sovraespressione di PYKS e CYP82M3 nella coltura della radice di Atropa belladonna può aumentare significativamente il contenuto di questo composto e della scopolamina. Inoltre, la sovraespressione di UGT1 e LS può aumentare significativamente il contenuto di iosciamina, scopolamina, isoiosciamina e iosciamina, indicando che questi due passaggi sono i due passaggi limitanti la velocità nella biosintesi della iosciamina.
Il team di Christina Smolke presso l'Università di Stanford ha integrato geni di espressione eterologa in più-fasi nel lievito e ha ottenuto con successo la sintesi eterologa di iosciamina e scopolamina attraverso l'assemblaggio di diversi moduli e la localizzazione subcellulare. Questo risultato dimostra il potenziale per la produzione di prodotti naturali complessi nei microrganismi attraverso percorsi biosintetici.
Domande frequenti
A cosa serve il tropinone?
Deriva dal tropano e serve comeun precursore chiave nella sintesi di vari alcaloidi importanti, come la cocaina e l'atropina. Innanzitutto il tropinone è un solido cristallino incolore con un odore caratteristico. Ha una formula molecolare C8H13NO e una massa molare di circa 139,2 g/mol.
Qual è la sintesi del tropinone?
Il tropinone è una molecola biciclica, ma i reagenti utilizzati nella sua preparazione sono abbastanza semplici: succinaldeide, metilammina e acido acetonedicarbossilico (o anche acetone). La sintesi è un buon esempio di reazione biomimetica o sintesi di tipo biogenetico- perché la biosintesi utilizza gli stessi elementi costitutivi.
Cos'è la tropina?
Tropina è definita comeun composto biciclico con un nucleo tropanico, che funge da precursore nella sintesi di vari alcaloidi tropanici noti per la loro forte attività biologica, in particolare come neurotrasmettitori.
L'atropina è un antidolorifico?
L'atropina oftalmica viene utilizzata prima degli esami oculistici per dilatare (aprire) la pupilla, la parte nera dell'occhio attraverso la quale si vede.Viene anche utilizzato per alleviare il dolore causato dal gonfiore e dall'infiammazione degli occhi.
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