Polvere di triclabendazoloè una polvere cristallina bianca o bianca, CAS 68786-66-3, la formula molecolare è C14H9CL3N2OS, con un peso molecolare di 359,66 g/mol. Presentando come una polvere bianca da bianco a fuori, questa caratteristica è strettamente correlata alla sua struttura cristallina. Il sistema coniugato tra l'anello benzimidazolo e il gruppo di fenossi clorata nella sua molecola provoca l'assorbimento della luce visibile concentrata nella regione ultravioletta, presentando così un colore bianco. Il colore bianco off può provenire da differenze nella dimensione microcristallina o impurità di traccia adsorbite sulla superficie. La sostanza ha un leggero odore, che è correlato all'atomo di zolfo (- S-CH3) nella sua struttura molecolare. Gli atomi di zolfo sono soggetti a ossidazione rallentata con tracce di umidità o ossigeno nell'aria, producendo ossidi di zolfo o composti di solfossido con odori irritanti.
Ulteriori informazioni sul composto chimico:
Il nostro prodotto
Triclabendazole +. COA
Metodi di sintesi comuni diPolvere di triclabendazolo
Il triclabendazolo è un farmaco antiparasitico benzimidazolo usato principalmente per trattare la fasciolie causata da fluke epatici. Il metodo di sintesi prevede più passaggi chiave, tra cui riduzione nitro, ciclizzazione, metilazione, ecc. Diversi sono diversi metodi comuni per sintetizzare il triclorobenzotiazolo:
Metodo 1: percorso di sintesi a partire da 4-cloro-5- (2,3-diclorofenossi) -2-nitroanilina
Materia prima: 4-cloro-5- (2,3-diclorofenossi) -2-nitroanilina.
Condizioni di reazione: in un solvente organico, il triclorosilano viene utilizzato come agente riducente per la reazione di riduzione per ottenere il primo composto intermedio (4-cloro-5- (2,3-diclorofenossi) -1,2-fenilenediamiammina), che viene direttamente aggiunto alla prossima fase di reazione senza separazione.
Caratteristiche: questo passaggio migliora il metodo di riduzione di Nitro, riduce i requisiti delle apparecchiature e semplifica i passaggi di post-elaborazione.
Materia prima: primo composto intermedio.
Condizioni di reazione: in presenza di idrossido di potassio, si verifica una reazione di ciclizzazione con disolfuro di carbonio per preparare il secondo intermedio (5-cloro-6- (2,3-diclorofenossi) -2-tiobenzimidazolo).
Caratteristiche: modificando la sequenza di alimentazione, la velocità di rilascio di idrogeno solforato viene controllata, riducendo l'impatto sull'ambiente.
Materiale prima: secondo intermedio.
Condizioni di reazione: sotto la catalisi di DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ene), subisce una reazione di metilazione con dimetil carbonato per produrre in definitiva tricloropirazolo.
Caratteristiche: l'uso di dimetil carbonato anziché dimetil solfato o iodometano come agente metilante è più ecologico.
La resa totale di questo processo può raggiungere il 55% al 60% e i vari indicatori del triclosan ottenuto soddisfano gli standard della farmacopea europea.
Il processo ha migliorato le fasi di riduzione e ciclizzazione di Nitro, semplificato le procedure operative e aumentato la resa, che ha grandi prospettive di applicazione industriale.
Metodo 2: percorso di sintesi a partire da 3,4-dicloroanilina
Reazione di acilazione:
Materia prima: 3,4-dicloroaniline.
Condizioni di reazione: la reazione di acilazione si verifica con acetil cloruro o anidride acetica in acido acetico per produrre 3,4-dicloroacetanilide.
Reazione alla nitrificazione:
Materiale prima: 3,4-dicloroacetanilide.
Condizioni di reazione: in presenza di acido solforico, la reazione di nitrazione si verifica con un acido misto di acido nitrico e acido acetico per produrre 4,5-dicloro-2-nitroacetanilide.
Reazione di idrolisi:
Materiale prima: 4,5-dicloro-2-nitroacetanilide.
Condizioni di reazione: la reazione di idrolisi si verifica in presenza di carbonato di potassio e acqua per produrre 4,5-dicloro-2-nitroanilina.
Reazione di eterificazione:
Materie prime: 4,5-dicloro-2-nitroanilina e 2,3-diclorofenolo.
Condizioni di reazione: la reazione di eterificazione si verifica ad alta temperatura in presenza di carbonato di potassio e catalizzatore di trasferimento di fase (come il tetrabutilammonio cloruro) per produrre 4-cloro-5- (2,3-diclorofenossia) -2-nitroanilina.
Polvere di triclabendazolo, come composto benzimidazolo, ha un impatto significativo sulle caratteristiche di solubilità nello sviluppo della formulazione dei farmaci, nella ricerca sperimentale e nelle applicazioni industriali. La solubilità di questa sostanza varia in modo significativo nei diversi solventi, principalmente influenzati da fattori come la struttura molecolare, la polarità del solvente e la temperatura.
La solubilità del triclosan nei solventi organici e nell'acqua mostra una polarizzazione significativa. Secondo i dati autorevoli e la verifica sperimentale, le sue caratteristiche di solubilità sono le seguenti:
(1) solventi altamente solubili
Metanolo: come solvente organico polare, il metanolo ha una solubilità eccezionale per il triclorobenzotiazolo. Esperimenti hanno dimostrato che il triclorobenzotiazolo può essere completamente sciolto in metanolo, formando una soluzione trasparente e la sua solubilità aumenta significativamente con l'aumentare della temperatura. Questa caratteristica lo rende il solvente preferito per la sintesi di laboratorio, la purificazione e la preparazione della formulazione.
Acetone: l'acetone ha una solubilità simile al metanolo per il triclorobenzotiazolo e può sciogliere rapidamente la sostanza a temperatura ambiente. L'acetone è comunemente usato nel processo di cristallizzazione e purificazione del triclorobenzotiazolo nella produzione industriale e i prodotti di alta purezza vengono preparati regolando il rapporto solvente.
Dichlorometano: come solvente moderatamente polare, il diclorometano ha una solubilità leggermente inferiore per il triclorobenzotiazolo rispetto al metanolo e dell'acetone, ma può comunque soddisfare alcuni requisiti sperimentali.
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La sua caratteristica di punto di ebollizione basso (39,8 gradi) offre un vantaggio nel processo di recupero dei solventi.
(2) solvente a bassa solubilità
Acqua: il tricloronazolo ha una solubilità estremamente bassa in acqua, quasi insolubile. Questa caratteristica è dovuta ai forti gruppi idrofobici nella sua struttura molecolare, come il triclorofenil e il metiltio, che rendono difficile per le molecole di acqua legate ad esso attraverso il legame idrogeno o le interazioni dipolo. Nelle formulazioni farmaceutiche, è necessario migliorare la loro solubilità in acqua attraverso la tecnologia nanocristale o la solubilizzazione del tensioattivo.
Etil acetato: sebbene l'etil acetato sia un solvente organico, la sua solubilità nel triclorobenzotiazolo è limitata e può dissolversi solo parzialmente. Questo fenomeno può essere correlato alla corrispondenza insufficiente di polarità del solvente e l'effetto di dissoluzione deve essere ottimizzato attraverso un sistema di solvente misto.
Trichlorometano: simile al diclorometano, il triclorometano ha una solubilità inferiore e una maggiore tossicità nei confronti del triclorobenzotiazolo ed è raramente utilizzato in applicazioni pratiche.
La differenza di solubilità del triclorobenzotiazolo può essere spiegata a livello molecolare:
Equilibrio idrofilo idrofobico: le sue molecole contengono triclorofenil (fortemente idrofobico), metilthio (moderatamente idrofobico) e anello di benzimidazolo (debolmente polare), esibendo una forte idrofobicità nel suo insieme. In solventi polari come il metanolo, le molecole di solvente possono incapsulare molecole di droga attraverso interazioni di dipolo, formando un sol stabile; In solventi non polari come acqua, dominano gli effetti idrofobici, portando ad aggregazione molecolare e precipitazione.
Capacità di solvatazione: la costante dielettrica di solventi come metanolo e acetone è relativamente elevata, il che può indebolire efficacemente le forze intermolecolari dei farmaci e promuovere la dissoluzione; La rete di acqua di legame idrogeno ha un significativo effetto repulsivo sulle molecole idrofobiche, riducendo ulteriormente la solubilità.
Effetto di temperatura: la solubilità di solito aumenta con l'aumentare della temperatura. Ad esempio, la solubilità del triclorobenzotiazolo in metanolo aumenta di circa tre volte a 60 gradi rispetto a 25 gradi, il che ha un importante significato guida nei processi di cristallizzazione industriale.
Applicazione pratica: strategie per affrontare le differenze di solubilità
Sviluppo della formulazione dei farmaci: in risposta al scarso problema della solubilità idrica del triclosan, i ricercatori hanno sviluppato varie tecniche, come la co -fusione del farmaco con polietilenglicole (PEG) per preparare dispersioni solide o migliorare la biodisponibilità attraverso l'incapsulamento dei liposomi.
Ricerca di laboratorio: esperimenti farmacologici in vitro, il triclorobenzotiazolo deve essere sciolto in solventi organici come DMSO e quindi diluiti con terreno di coltura alla concentrazione target. A questo punto, è necessario controllare rigorosamente i residui di solventi per evitare la tossicità per le cellule.
Produzione industriale: nella sintesi di materie prime, il sistema di solventi misti per acqua di metanolo è ampiamente utilizzato per la purificazione della cristallizzazione. Regolando il rapporto solvente e la temperatura, è possibile ottenere un'efficace separazione e purificazione del triclorobenzotiazolo.
Densità:
La densità del triclorobenzotiazolo è di 1,59-1,6 g/cm ³ (25 gradi), significativamente più alta di quella dell'acqua (1 g/cm ³), che è correlata all'alto peso molecolare degli atomi di cloro nella sua molecola (35,5 g/mol) e la struttura cristallina a pieno titolo. Le caratteristiche ad alta densità richiedono attenzione ai problemi di sedimentazione nella produzione di formulazione, che possono essere migliorati aggiungendo aiuti di sospensione come l'idrossipropil cellulosa.
Metodo di impilamento:
Il suo cristallo appartiene al sistema di cristallo monoclinico e le molecole formano una struttura stratificata attraverso l'effetto di impilamento π - π dell'anello benzimidazolo e la forza di van der Waals del gruppo di fenossido clorato. Questa disposizione si traduce in una scarsa flusso di polvere e in un facile agglomerato, che richiede il controllo dell'umidità (<60% RH) and the addition of anti caking agents (such as silica) during storage.
Caratteristiche spettrali
UV-Vis:
Il tricloronazolo mostra un forte picco di assorbimento a 254 nm, corrispondente alla transizione π → π dell'anello benzimidazolo; Vi è un debole assorbimento a 300-350 nm, proveniente dalla transizione N → π del gruppo clorofenossi. Questa caratteristica può essere utilizzata per la sua analisi quantitativa (come il rilevamento di HPLC).
Petto caratteristico spettrale a infrarossi:
3200-3500 cm ⁻¹: vibrazione di allungamento NH dell'anello di benzimidazolo.
1600-1700 cm ⁻¹: vibrazione di stretching di C=N Double Bond.
Vibrazione di allungamento di 1200-1300 cm ⁻¹: COC (fenossi).
600-800 cm ⁻¹: vibrazione di allungamento del legame C-CL.
La storia dello sviluppo di Triclosan può essere ricondotta alla metà della fine del XX secolo. Il suo processo di ricerca e sviluppo, applicazione e ottimizzazione riflettono la stretta integrazione della tecnologia di sintesi chimica e le esigenze di prevenzione e controllo delle malattie parassitarie. Quella che segue è un'introduzione dettagliata al suo processo di sviluppo:
A metà del XX secolo, la malattia del colpo di fortuna del fegato (causata da fluke epatici) era ampiamente diffusa nella zootecnia, con conseguente lenta crescita, riduzione della produzione di latte e persino morte in animali ruminanti come bovini e pecore, causando enormi perdite economiche alla zootecnia globale. Allo stesso tempo, sebbene i casi di infezione umana con fluchi epatici siano rari, il tasso di diagnosi errata è elevato, il trattamento è difficile e sono urgentemente necessari farmaci efficienti. A quel tempo, i farmaci tradizionali di deworming come Praziquantel e Albendazole avevano un'efficacia limitata contro il flukes epatico e avevano problemi di resistenza, spingendo gli scienziati a cercare nuovi composti antiparassiti.
1. Screening composto e ottimizzazione strutturale
Negli anni '70, i ricercatori hanno scoperto attraverso lo screening ad alto rendimento che i composti di benzimidazolo avevano una potenziale attività contro Flukes. Ulteriori modifiche strutturali indicano che l'introduzione di un gruppo metilthio (- sch ∝) nella posizione 2 dell'anello benzimidazolo e che collega un gruppo di fenossia clorata nelle posizioni 5 e 6 può migliorare significativamente l'effetto di uccisione sui fluke epatici. In the 1980s, Swiss company Ciba Geiger (now Novartis Group) successfully synthesized trichloronazole, with the chemical name 5-chloro-6- (2,3-dichlorophenoxy) -2-methylthio-1H-benzimidazole, a molecular weight of 359.66, a melting point of 175-176℃, and a white crystalline powder appearance.
2. Analisi del meccanismo d'azione
La ricerca ha scoperto che Triclosan esercita il suo effetto insetticida interferendo con il metabolismo energetico degli insetti
Inibire il sistema di berberina reduttasi dell'insetto, bloccando la glicolisi anaerobica, portando all'esaurimento dell'energia (ATP);
Interferire con la struttura dei microtubuli del parassita, inibire la sintesi proteica e causare paralisi e morte del parassita;
Ha un forte effetto di omicidio sia sulle larve che sugli adulti di Fasciola hepatica e il parassita viene rapidamente eliminato dopo i farmaci, riducendo il danno ai tessuti ospiti.
1. Ampia applicazione nell'allevamento di animali
Alla fine degli anni '80, Triclosan è stato approvato per l'uso in animali ruminanti come bovini e pecore, diventando il farmaco preferito per il trattamento della malattia del colpo di fortuna del fegato. I suoi vantaggi includono:
Efficienza: una singola dose orale (10-12 mg/kg) può ottenere un tasso di sworming di oltre il 95%;
Sicurezza: bassa tossicità per l'ospite, adatto per l'uso sia negli animali in gravidanza che in quelli giovani;
Convenienza: il farmaco ha un'elevata stabilità e può essere trasformato in compresse, granuli o sospensioni, rendendo facile da somministrare.
Con lo sviluppo su larga scala della zootecnia, la domanda globale di Triclosan continua a crescere, con vendite annuali superiori a centinaia di milioni di dollari.
2. Applicazioni rivoluzionarie in medicina umana
Nel 1988, i medici britannici hanno trattato per la prima volta due casi di pazienti con patologie per la malattia del fegato umano con triclorofluazurone e hanno ottenuto effetti terapeutici significativi. Successivamente, il farmaco è stato usato per trattare malattie come la paragonimiasi (malattia del fluke polmonare) e la paragonimiasi, in particolare per i casi di resistenza al praziquantel. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) lo ha elencato come farmaco raccomandato per il trattamento di Fasciola hepatica e ha promosso il suo uso in aree endemiche come l'Africa e il Sud America.
1. Tradizionale sintetico tradizionale
Il processo precoce utilizzava 4-cloro-5- (2,3-diclorofenossi) -2-nitroanilina come materia prima e preparato il tricloropirazolo attraverso tre fasi di riduzione del triclorosilano, ciclizzazione del disolfuro di carbonio e metilazione del dimetil carbonato, con una resa totale di circa 55-60%. Ma questo percorso ha i seguenti numeri:
L'uso di triclorosilano altamente tossico e disolfuro di carbonio rappresenta un alto rischio per la sicurezza;
La fase di ciclizzazione genera gas idrogeno solforato, che richiede un dispositivo di trattamento del gas di coda complesso;
Il costo del reagente di metilazione dimetil carbonato è relativamente elevato.
2. Innovazione tecnologica di sintesi di Green
Dal 21 ° secolo, i ricercatori hanno sviluppato percorsi di sintesi più ecologici attraverso la progettazione dei catalizzatori, l'ottimizzazione delle condizioni di reazione e altri mezzi
Nitro Riduzione: utilizzo del sistema di acido in polvere di ferro/acido cloridrico o metodo di idrogenazione catalitica per ridurre l'uso del triclorosilano;
Reazione ad anello: sostituire il disolfuro di carbonio con tioacetamide per evitare la formazione di idrogeno solforato;
Processo di metilazione: utilizzando dimetil solfato economico (che richiede un rigoroso controllo della temperatura) o iodometano (alta resa ma costi elevati), alcune imprese ottengono una produzione su larga scala attraverso reattori a flusso continuo.
Ad esempio, una tecnologia brevettata riduce il tasso di rilascio di idrogeno solforato nella reazione di ciclizzazione dell'80% regolando la sequenza di alimentazione, aumentando al contempo la resa complessiva all'81,5% e ottenendo una purezza di oltre il 99%.
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