Imatinib CAS 152459-95-5

La sintesi di gleevec solitamente inizia da materiali di partenza specifici, passa attraverso la sintesi e la trasformazione di molteplici intermedi e infine ottiene il prodotto target. Quella che segue è una breve descrizione di un tipico percorso di sintesi e dei suoi passaggi chiave:

Il metodo di sintesi utilizza 4-idrossimetil-N-[4-metil-3-amminofenil] benzammide come materia prima e aggiunta di cianammide per ottenere l'intermedio 4-idrossimetil-N-(3-guanidino-4-metilfenil) benzammide (II). L'intermedio (II) viene condensato con 3-(3-dimetilamminopropinil) piridina per ottenere l'intermedio 4-idrossimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridina)-2-pirimidina]ammino]fenil]benzammide (III). L'intermedio (III) reagisce con il benzensolfonil cloruro sostituito per ottenere l'intermedio 4-[benzensolfonilmetil sostituito]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridina)-2-pirimidina]ammino]fenil]benzammide. Infine, l'intermedio (IV) reagisce con la metil piperazina per ottenere Gleevec (V). Questo percorso ha un processo semplice, condizioni blande, elevata purezza del prodotto, resa elevata, basso costo e favorisce la produzione industriale

Passaggi dettagliati ed equazioni chimiche per la sintesi di Gleevec

Questo prodotto è un derivato della fenilalanina e appartiene a un nuovo inibitore della tirosina chinasi. Circa il 95% dei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) ha il cromosoma pH positivo, il che significa che l'oncogene ABL sul cromosoma 9 è ectopico rispetto a un segmento dell'oncogene sul cromosoma 22 chiamato regione di clustering del punto di interruzione (BCR). I due geni si ricombinano per produrre la proteina di fusione p-210, che ha un'attività tirosin-chinasica più elevata rispetto alla normale proteina C-ABL p-150 e può stimolare la proliferazione dei leucociti, portando alla leucemia. Questo prodotto inibisce fortemente l'attività della tirosina chinasi ABL sia in vitro che in vivo, sopprimendo specificamente l'espressione di ABL e la proliferazione delle cellule BCR-ABL, rendendolo adatto al trattamento della LMC. Inoltre, questo prodotto può anche inibire le tirosina chinasi dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e del fattore delle cellule staminali (SCF) e può inibire le reazioni biochimiche mediate da PDGF e SCF, ma non influenza la trasduzione del segnale di altri fattori stimolanti come il fattore di crescita epidermico.

Inibitore del CYP3A4: dopo aver assunto una dose singola di inibitore del ketoconazolo (CYP3A4) in soggetti sani, l'esposizione del farmaco a Gleevec è aumentata significativamente (la concentrazione plasmatica massima media (Cmax) e l'area sotto la curva di Gleevec (AUC) sono aumentate rispettivamente del 26% e del 40%). Non esiste esperienza sulla somministrazione concomitante con altri inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, eritromicina e claritromicina.

Induttore del CYP3A4: dopo che volontari sani hanno assunto rifampicina, la clearance di Gleevec è aumentata di 3,8 volte (intervallo di confidenza al 90% =3.5-4.3 volte), ma Cmax, AUC (0-24) e AUC (0-8) sono diminuite rispettivamente del 54%, 68% e 74%. Negli studi clinici è stato riscontrato che la somministrazione simultanea di fenitoina porta ad una diminuzione della concentrazione plasmatica di Gleevec, con conseguente riduzione dell’efficacia. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con glioma maligno trattati con deus antiepilettico indotto da enzimi (EIAE) come carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fosfofenitoina, fenobarbital e fenobarbital. Rispetto all’assunzione degli EIAED in tempi diversi, l’AUC di Gleevec è scesa al 73%. Altri induttori del CYP3A4 come desametasone, ketamina, fenobarbital, ecc. possono avere problemi simili, quindi l'uso simultaneo di Gleevec e induttori del CYP3A4 dovrebbe essere evitato. In due studi pubblicati, la combinazione delle formulazioni di Gleevec e di estratto di erba di San Giovanni ha comportato una diminuzione del 30-32% dell'AUC del prodotto.

Ha aumentato la Cmax e l’AUC medie della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte. Va notato che Gleevec aumenta la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4, come benzodiazepine, diidropiridina, antagonisti dei canali del calcio e altri inibitori dell'HMG CoA reduttasi. Pertanto, è necessario prestare cautela quando si assumono contemporaneamente questo farmaco e substrati del CYP3A4 con finestre di trattamento ristrette (come ciclosporina e pembrozil).

A concentrazioni simili a quelle che inibiscono l’attività del CYP3A4, può anche inibire l’attività del CYP2D6 in vitro. Pertanto, se assunto contemporaneamente a Gleevec mesilato, può aumentare l'esposizione del sistema ai substrati del CYP2D6. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, si raccomanda cautela.

Può anche inibire l'attività del CYP2C9 e del CYP2C19 in vitro e dopo l'assunzione di warfarin si può osservare un tempo di protrombina prolungato. Pertanto, quando si inizia o si modifica il dosaggio del trattamento con Gleevec mesilato, è necessario effettuare un monitoraggio a breve-termine del tempo di protrombina se viene utilizzata anche la doppia cumarina.

L’effetto inibitorio di iGleevec 400 mg due volte al giorno sul metabolismo del metoprololo indotto dal CYP2D6 è debole, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% per metoprololo. La combinazione di Gleevec e induttori del CYP2D6 come il metoprololo sembra non avere fattori di rischio per interazioni farmacologiche e non richiede aggiustamento della dose.