Liquido SR9011è un composto di ricerca che appartiene alla categoria agonista Rev-ERB. Agisce principalmente sui recettori nucleari Rev-ERBA e REV-ERBA relativi alla regolazione dei ritmi biologici (orologi biologici). La sua funzione principale è quella di influenzare i processi fisiologici come il metabolismo, l'infiammazione e i ritmi circadiani attivando questi recettori. Negli studi preclinici, SR9011 ha dimostrato il potenziale per promuovere il consumo di energia, inibire la formazione di grassi e migliorare i disturbi metabolici (come l'obesità e il diabete) e può potenzialmente prolungare il tempo del sonno o regolare i cicli del sonno.
A causa della bassa biodisponibilità orale di SR9011, la formulazione del liquido può essere utilizzata per studi di iniezione in vitro o animale in laboratorio, ma non è stata ancora approvata per uso umano. Il suo meccanismo d'azione comporta l'inibizione dell'espressione dei geni dell'orologio core (come BMAL1), regolando così le vie metaboliche a valle. Attualmente, questo composto è ancora in fase di ricerca e la sua sicurezza, gli effetti a lungo termine e le applicazioni traslazionali devono essere ulteriormente verificate. Nota: l'uso non medico può comportarsi rischi ed è necessaria l'adesione all'etica e ai regolamenti di ricerca.
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SR9011 in polvere COA
I vantaggi tecnici e l'ottimizzazione sperimentale delle preparazioni liquide
SR9011liquido,Come rev-erb / agonista altamente selettivo, dimostra un valore unico nella ricerca sulle neuroscienze e l'intervento delle malattie metaboliche. La sua formulazione liquida (liquido SR9011) è stata ottimizzata attraverso la tecnologia, affrontando problemi come la bassa solubilità e la biodisponibilità limitata delle formulazioni solide tradizionali ed è diventato uno strumento importante per la ricerca di laboratorio. La seguente analisi è condotta dagli aspetti dei vantaggi tecnici e dell'ottimizzazione sperimentale.
Vantaggi tecnici delle formulazioni liquide
Elevata solubilità e assorbimento rapido
La formulazione liquida utilizza una tecnologia di co-coating per incapsulare le molecole SR9011 all'interno di un vettore lipidico, migliorando significativamente la sua solubilità nelle soluzioni idriche. Ad esempio, la solubilità della tradizionale formulazione solida in acqua pura è di soli 0,1 mg/mL, mentre la formulazione liquida, introducendo solubilizzatori come il poliossietilene ricinoleato, aumenta la solubilità a oltre 5 mg/ml. Questo miglioramento consente di dispersi il farmaco nel tratto gastrointestinale in uno stato molecolare o particolato, accelerando il tasso di assorbimento e aumentando la biodisponibilità del 30% - 50%, particolarmente adatto per la ricerca di neuroscienza che richiede un rapido inizio.
Dose precisione e stabilità
La formulazione liquida è immagazzinata a basse temperature (4 gradi) con uno stabilizzatore DMSO al 5%, inibendo efficacemente la degradazione del farmaco. I dati sperimentali mostrano che in condizioni di -20 gradi, la durata di conservazione della formulazione liquida può essere estesa a 6 mesi, mentre la tradizionale formulazione solida può essere conservata solo per 3 mesi nelle stesse condizioni. Inoltre, attraverso un sistema di erogazione della pompa a pistone rotante, è possibile ottenere un micro-dosaggio preciso (1 μl), soddisfacendo le diverse esigenze degli esperimenti cellulari (0.1 - 10 μm di concentrazione) e modelli animali (10 - 100 mg/kg dosaggio).
Adattabilità alla somministrazione multidirezionale
La formulazione liquida supporta vari metodi di somministrazione come somministrazione orale, iniezione intraperitoneale e iniezione sottocutanea. Ad esempio, nel modello murino della malattia di Alzheimer, iniezione intraperitoneale di 100 mg/kgLiquido SR9011Migliora significativamente la capacità di memoria spaziale, mentre la somministrazione orale bypassa l'effetto di primo passaggio attraverso l'assorbimento intestinale e raggiunge direttamente l'organo target attraverso la vena portale. Questa flessibilità fornisce supporto tecnico per diversi scenari sperimentali.
Strategie di ottimizzazione sperimentale
Selezione della fase mobile e delle condizioni cromatografiche Ottimizzazione
Nella rilevamento della spettrometria di cromatografia liquida-massa (LC-MS), la composizione della fase mobile influisce direttamente sull'efficienza di separazione di SR9011 e dei suoi metaboliti. L'esperimento mostra che quando si utilizza un sistema di acetonitrile-acqua (contenente acido formico allo 0,1%), il fattore di ritenzione (k) di SR9011 aumenta significativamente quando la proporzione di acetonitrile diminuisce. Seguendo la "refolta regola", ogni riduzione del 10% dell'acetonitrile comporta un aumento del valore AK di circa tre volte. Attraverso l'eluizione del gradiente (proporzione iniziale di acetonitrile del 90%, diminuendo del 5% ogni 5 minuti), è possibile ottenere una separazione basale di SR9011 da sostanze interferenti endogene, con un limite di rilevamento a partire da 0,1 ng/ml.
Applicazione di sistemi di gestione dei liquidi automatizzati
La workstation automatizzata (come MiniLab3000) utilizza moduli di pipetting intelligenti per controllare l'errore della preparazione della soluzione SR9011 entro ± 1%. Ad esempio, nello screening ad alto rendimento di piastre da 96 pozzetti, il sistema può completare automaticamente la diluizione del farmaco, l'erogazione di campioni e le operazioni di etichettatura, con un singolo volume di campione di elaborazione fino a 288, che è 10 volte più efficiente rispetto alle operazioni manuali tradizionali. Inoltre, la tecnologia di pipettatura senza contatto (come la generazione di goccioline ad ultrasuoni) può raggiungere il controllo del volume di nanolitro (NL), adatto per studi di intervento farmacologico a livello singola a livello.
Miglioramento della stabilità e modifica della formulazione
Per affrontare il problema della sedimentazione della sospensione, riducendo il raggio delle particelle alla scala del nanometro (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
Integrazione del supporto per l'analisi multi-)
La formulazione liquida è combinata con apparecchiature avanzate come macchine degassanti online e rilevatori di elettro-umidificazione (CAD) per ottenere il rilevamento di tracce di SR9011 in campioni biologici complessi (come omogenati di tessuto cerebrale). Ad esempio, nel modello di malattia di Parkinson, la tecnica LC-HRMS è stata utilizzata per rilevare contemporaneamente SR9011 e il suo metabolita SR9011-glucuronide. In combinazione con l'analisi della trascrittomica, è stato rivelato il meccanismo molecolare con cui promuove la degradazione della -sinucleina attraverso l'attivazione del percorso autofagico -lisosoma.
Proprietà chimiche core e design molecolare
Il componente principale diLiquido SR9011è un ER-ERB / agonista. Il suo nome chimico è 3-(((4-clorobenzil) ((5-nitrothiophen-2-il) metil) amino) metil) -n-pentilpirrolidina-1-carbossammide. La formula molecolare è C₂₃H₃₁cln₄o₃s, con un peso molecolare esatto di 479,04 g/mol. Questa molecola raggiunge una regolazione precisa dell'orologio biologico reclutando fattori del repressore del recettore nucleare (come NCOR) e istone deacetilasi 3 (HDAC3) per inibire la trascrizione dei geni target di ERB-ERB (come BMAL1, orologio), esercitando così il suo effetto regolatorio. Le sue proprietà fisiche sono le seguenti:
Solubilità:La solubilità in DMSO è maggiore o uguale a 47,9 mg/ml, in etanolo è maggiore o uguale a 59,7 mg/ml, ma è scarsamente solubile in acqua (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
Stabilità:Le materie prime in polvere possono essere stabilmente conservate per 3 anni a -20 gradi, mentre la formulazione del liquido richiede l'aggiunta del 5% di DMSO come stabilizzatore e la conservazione a -20 gradi per estendere il periodo di validità a 6 mesi.
Processi di produzione chiave di formulazioni liquide
Ottimizzazione del sistema solvente
Per l'SR9011 insolubile in acqua, il produttore adotta un sistema di solvente misto di DMSO ed etanolo. DMSO, come solvente solvente polare, può effettivamente rompere i legami idrogeno tra le molecole, mentre l'etanolo promuove ulteriormente la dissoluzione riducendo la polarità della soluzione. I dati sperimentali mostrano che questo sistema può aumentare la solubilità del farmaco a 96 mg/mL (DMSO) e 96 mg/mL (etanolo), soddisfacendo i requisiti delle formulazioni ad alta concentrazione.
Tecnologia di rivestimento a nanoparticelle
Per migliorare la biodisponibilità, alcuni produttori introducono la tecnologia di rivestimento delle nanoparticelle lipidiche (LNP). Usando il metodo di omogeneizzazione ad alta pressione, le molecole SR9011 sono incapsulate in un doppio strato fosfolipidico per formare nanoparticelle con una dimensione delle particelle di <100 nm. Questa tecnologia può aumentare il tasso di assorbimento del farmaco nel tratto gastrointestinale di 2 volte, riducendo al contempo l'effetto di primo passaggio.
Riproduzione e imballaggio a bassa temperatura
Le formulazioni liquide adottano un processo di riempimento a bassa temperatura. La soluzione viene riempita in bottiglie di vetro marrone sotto la protezione dell'azoto per evitare l'esposizione alla luce e la degradazione dell'ossidazione. Durante il processo di imballaggio, la temperatura è rigorosamente controllata al di sotto di 4 gradi e il riempimento preciso viene ottenuto attraverso una pompa a pistone rotante (1 μL), garantendo la coerenza della dose.
Standard di controllo e test di qualità
Verifica della purezza
La purezza viene testata utilizzando la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), con una colonna in fase inversa C18 (4,6 × 250 mm, 5 μm) come fase stazionaria, acetonitrile-acqua (contenente acido formico allo 0,1%) come fase mobile, a una velocità di flusso di 1,0 ml/min. La lunghezza d'onda di rilevamento è impostata a 254 nm. Il tempo di ritenzione di SR9011 è di circa 8,2 minuti e la purezza deve essere maggiore o uguale al 99% (metodo di normalizzazione dell'area HPLC).
Controllo di impurità
Le potenziali impurità vengono rilevate mediante spettrometria di massa della cromatografia liquida (LC-MS), come intermedi non reagiti (EG, 4-clorobenzilammina) o prodotti di degradazione (EG, SR9011-glucuronide). Secondo le linee guida ICH, il contenuto di una singola impurità dovrebbe essere inferiore o uguale allo 0,1%e le impurità totali dovrebbero essere inferiori o uguali allo 0,5%.
Test di stabilità
Il test di stabilità accelerato (40 gradi /75% di RH) mostra che il contenuto della formulazione del liquido diminuisce di <2% entro 6 mesi, soddisfacendo gli standard USP. Il test di stabilità a lungo termine (-20 gradi) conferma che il periodo di validità può essere esteso a 4 anni.
Scenari di applicazione e ottimizzazione della dose
Ricerca biologica dell'orologio
In un ambiente scuro costante, dopo iniezione intraperitoneale di 100 mg/kgLiquido SR9011Ai topi, il comportamento della ruota di corsa mostra una riduzione dose-dipendente, con un valore ED₅₀ di 56 mg/kg. Questi dati forniscono un metodo di controllo preciso per lo studio delle malattie relative agli orologi biologici (come la sindrome del ritardo della fase del sonno).
Modello di malattia neurodegenerativa
Nei topi transgenici APP/PS1, la somministrazione orale del liquido SR9011 (50 mg/kg/d, per 8 settimane) può ridurre significativamente l'area della placca nell'ippocampo e abbassare il livello di 42 solubili. Il meccanismo prevede l'inibizione dell'espressione di BACE1 dopo l'attivazione di ER-ERB, bloccando così il percorso di generazione.
Intervento della malattia metabolica
Nei modelli di topo obesi, il liquido SR9011 regola i geni target ERB (come SREBF1, CYP7A1) per migliorare i disturbi del metabolismo lipidico. I dati mostrano che il peso dei topi nel gruppo di trattamento è diminuito del 15%e i loro livelli di zucchero nel sangue a digiuno sono diminuiti del 30%.
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