Primidone(collegamento:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) è un farmaco antiepilettico che contiene un anello isoprenico e due gruppi funzionali carbossilici nella sua struttura. Il metodo sintetico di Primidone sarà introdotto di seguito.
1. Metodo dell'acetoacetato di etile e dell'urea
Questo è il primo metodo di sintesi del Primidone. Il metodo consiste nel far reagire l'acetoacetato di etile e l'urea per preparare il primidone e i passaggi sono i seguenti:
(1) Riscaldare l'acetoacetato di etile e l'urea in etanolo assoluto e sciogliere sotto agitazione.
(2) In condizioni di riscaldamento, aggiungere 0.5 moli rispettivamente di acetato di piombo e nitrato di potassio e far reagire per 24 ore.
(3) Acidificazione, distillazione, estrazione, raffreddamento e separazione dei cristalli di Primidone.
Questo metodo presenta alcuni vantaggi: la materia prima è facile da ottenere, l'operazione è semplice, ma il tempo di reazione è lungo e la resa non è elevata.
2. Metodo del -carbolinone
Questo metodo è uno dei metodi sintetici più importanti di Primidone e i passaggi sono i seguenti:
2.1. Sintesi di -carbolinone
Prima di tutto, è necessario sintetizzare -carbolinone, e il suo percorso sintetico è il seguente:
(1) Preparare l'ossano-2,5-dione (1,3-cicloesandione) attraverso la reazione di condensazione di benzaldeide e acetone.
(2) Far reagire il cicloesandione con l'anidride acetica e l'acido solforico per formare 4-osso-4-benzoilcicloesano-1,3-dione (formula molecolare C13H12O4), noto anche come {{8} }(benzoile) -4-osso-1,3-cicloesandione o butirrolattone.
(3) Reazione di condensazione di Knoevenagel del butirrolattone sotto la catalisi del carbonato di potassio, reazione con acetofenone per formare acido -benzilidene butirrolattico e riduzione dell'idrogenazione per ottenere acido -benziliden- -butirrolattico.
(4) Secondo la reazione di condensazione di Claisen, l'acido -benziliden- -butirrolattico e l'acetato di ottile sono stati fatti reagire mediante riscaldamento per ottenere l'etil-(2-ottil acetato)carbazolo-5-carbossilato (4,{ {7}} etil difenil-2,3-carbazoledione-5-carbossilato).
(5) Infine, l'etil -(2-ottil acetato)carbazolo-5-carbossilato è stato idrolizzato mediante catalisi basica per ottenere -carbolinone. Questo passaggio è un passaggio chiave nella sintesi di Primidone in questo metodo.
2.2. Sintesi di Primidone
La sintesi di Primidone può essere ottenuta attraverso i seguenti passaggi:
(1) Si ottiene un intermedio mediante reazione di condensazione di -carbolinone e cimenofenone.
(2) Catalizzata dal pentacloruro di fosforo per far reagire l'intermedio con 1,3-diossano-2,5-dione per ottenere un nuovo intermedio.
(3) Infine, viene utilizzato un catalizzatore per catalizzare la seconda condensazione per generare Primidone.
Nei passaggi precedenti, il primo passo è condensare -carbolinone e cimenofenone per ottenere un intermedio. Il carbonato di sodio deve essere utilizzato come catalizzatore in questa reazione e la reazione viene condotta in metanolo. In questa reazione, i gruppi carbonilici di -carbolinone e cumenone reagiscono con il carbonato di sodio per formare un alcol. Questo alcool contiene due anelli fusi, che sono i due anelli -carbolinonici contenuti nella molecola del Primidone. L'alcool può continuare a partecipare alla reazione successiva come nuovo reagente.
La seconda fase è catalizzata dal pentacloruro di fosforo, in modo che si formi un nuovo intermedio. Nella struttura molecolare di questo intermedio, un atomo di ossigeno è condiviso tra l'anello -carbolinone e il gruppo cumenone, formando un anello. Questo anello è il precursore della reazione nel passaggio 3.
Il terzo passaggio è la sintesi del Primidone. In questa fase, idrossido di sodio o idrossido di potassio viene utilizzato per catalizzare una seconda reazione di condensazione per formare Primidone dall'intermedio di cui sopra. Durante questo processo, l'intermedio subisce una reazione di condensazione intraciclica, completando così la sintesi del Primidone.
In generale, il metodo di sintesi del -carbolinone è un metodo di sintesi comune del Primidone, che utilizza con successo varie reazioni come la condensazione di Claisen, la reazione di Knoevenagel e la condensazione intraciclica per realizzare la sintesi del Primidone.
3. Metodo dell'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico
Questo metodo si basa sull'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico, prepara il primidone per reazione e i passaggi sono i seguenti:
(1) Riscaldare l'2-metil-2-estere metilico dell'acido butenoico e l'urea in etanolo assoluto per generare l'intermedio Primidone.
(2) Aggiungere idrossido di sodio all'intermedio risultante ed eseguire l'idrolisi per generare Primidone.
3.1. La via sintetica dell'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico è la seguente:
(1) Reazione di isoprene e acido formico per ottenere acido 3-metilfurano-2-carbossilico.
(2) Reazione di isopentene 3-formiato e trimetilallumina ad alta temperatura per generare idrossipiridina funzionale (4-idrossi-2-metilpiridina).
(3) In presenza di idrossido di sodio, aggiungere dimetil fosfito (dietil fosfito) per reagire con idrossipiridina funzionale sotto la catalisi della poliammide per generare 2-metil-2-estere metilico dell'acido butenoico (etil {{3} } metil-2-butenoato).
Nelle fasi precedenti, la prima fase consiste nel far reagire prima l'isoprene con l'acido formico per ottenere 3- formiato di isopentene, quindi attraverso due fasi di riduzione e catalisi acida per ottenere infine un composto piridinico funzionale. Tra questi, la fase di riduzione convertirà il gruppo carbossilico introdotto in un gruppo alcolico; la fase di catalisi acida può far disidratare ed eliminare il gruppo idrossile sull'anello durante la formazione del composto piridinico. La terza fase è quindi la fase chiave della reazione dell'2-metil-2-estere metilico dell'acido butenoico.
3. 2. Il processo di sintesi del Primidone è il seguente:
(1) Metil 2-metil-2-butenoato e benzaldeide subiscono la reazione di condensazione di Claisen per generare -benzilidene- -butirrolattato.
(2) In presenza di idrossido di sodio, il -benziliden- -butirrolattato subisce una reazione di lattonizzazione per generare 4-benzoilossi-4-benzilidencicloesandione.
(3) Far reagire 4-benzoilossi-4-benzilidencicloesandione e isomentilidene piperidina in presenza di pentafluoruro di fosforo per generare Primidone.
Nei passaggi precedenti, il primo passaggio consiste nel generare -benzilidene- -butirrolattato attraverso la reazione di condensazione di Claisen dell'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico e benzaldeide. Questa reazione deve essere condotta in presenza di idrossido di sodio e il prodotto di reazione può essere ulteriormente lattonizzato.
Nella seconda fase, il -benziliden- -butirrolattato subisce una reazione di lattonizzazione per generare 4-benzoilossi-4-benzilidencicloesandione. Questa reazione si ottiene eliminando la molecola dell'alcool e un altro effetto dell'idrossido di sodio è quello di decarbossilare la porzione di acido butirrolattico in -benzilidene- -butirrolattato. Il prodotto finale è 4-benzoilossi-4-benzilidencicloesandione. La sua struttura contiene i precursori di due anelli -carbolinonici.
Nella fase 3, le principali materie prime del Primidone: 4-benzoilossi-4-benzilidencicloesandione e isomentilidenepiperidina vengono fatte reagire mediante la catalisi del pentafluoruro di fosforo per generare Primidone . In questo processo di reazione, l'isomengtilidene piperidina svolge un ruolo importante nel promuovere la reazione di condensazione intraciclica tra i due reagenti. Il primidone viene sintetizzato attraverso questo passaggio.
In generale, il metodo sintetico dell'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico è uno degli importanti metodi sintetici del primidone. Il metodo realizza la sintesi del Primidone attraverso varie reazioni come la condensazione di Claisen, la reazione di lattonizzazione e la catalisi del pentafluoruro di fosforo. Le materie prime richieste dal metodo sono facili da ottenere e facili da usare, ed è uno dei metodi importanti per la produzione industriale su larga scala di Primidone.
4. Metodo acido-catalizzato:
Il metodo consiste nell'effettuare la catalisi acida in -carbolinone e acido acetico per ottenere Primidone. Procedi come segue:
(1) Aggiungere -carbolinone nell'acido acetico, aggiungere il catalizzatore acido e mescolare fino a completa dissoluzione.
(2) Aggiungere carbonato di sodio al sistema di reazione e continuare ad agitare.
(3) Il sistema di reazione è stato separato, il solido è stato filtrato e i cristalli di Primidone sono stati estratti con etere.
Questo metodo è semplice da utilizzare e non richiede l'uso dell'idrolisi dell'idrossido di sodio, ma la resa è bassa e non è adatto per la produzione su larga scala.
I passaggi specifici del metodo catalizzato con acido Primidone sono i seguenti:
Il primo passo: preparare il metil 2-fenil-2-butenoato.
La via sintetica dell'estere metilico dell'acido 2-fenil-2-butenoico è la seguente:
(1) L'acido trans-pentadienoico e il vinil metil etere subiscono la reazione di condensazione di Claisen per generare l'estere metilico dell'acido 2-metil-2-butenoico.
(2) In presenza di idrossido di sodio, 2-metil-2-estere metilico dell'acido butenoico e benzaldeide subiscono la reazione di condensazione di Claisen per generare 2-fenil-2-estere metilico dell'acido butenoico.
La reazione di condensazione di Claisen è una classe di reazioni che legano due molecole contenenti gruppi metilenici attivi attraverso la formazione di legami carbonio-carbonio. Questa reazione è uno dei passaggi chiave nella sintesi del Primidone.
Il secondo passo: sintesi di Primidone.
La sintesi del primidone richiede due reazioni catalizzate dall'acido. I passaggi specifici sono i seguenti:
(1) In primo luogo, in un ambiente contenente un catalizzatore (come tetraidrofurano o etanolo), 2-fenil-2-acido butenoico estere metilico e benzaldeide vengono sottoposti a una reazione catalizzata da acido per generare {{4} }(4-benzoilossi benzilico)-2-acido butenoico metil estere. Questa reazione si traduce in una condensazione catalizzata dall'acido del gruppo carbonilico della benzaldeide con il gruppo ossidrilico del metil 2-fenil-2-butenoato per formare la porzione di alcol 4-benzoilossibenzilico.
(2) In presenza dello stesso catalizzatore, eseguire una reazione catalizzata da acido tra il prodotto di reazione del passaggio precedente e la dimetilformammide per ottenere Primidone. Questa reazione farà sì che l'4-alcool benzoilossibenzilico parte del prodotto di reazione del passaggio precedente si combini con la diformammide per formare una struttura di due anelli -carbolinonici.
Il meccanismo di reazione del metodo catalizzato con acido Primidone è il seguente:
In primo luogo, l'estere metilico dell'acido 2-fenil-2-butenoico e la benzaldeide subiscono una reazione di condensazione di Claisen catalizzata da acido per generare l'2-(4-benzoilossibenzil)-2-acido butenoico metil estere. Durante la reazione, la parte carbonilica della benzaldeide e la parte idrossilica dell'estere metilico dell'acido 2-fenil-2-butenoico formano un addotto nell'anello a cinque membri e allo stesso tempo generano 1,{{10 }}prodotto di disidratazione, cioè chetolo.
Successivamente, 2-(4-benzoilossibenzil)-2-acido butenoico metil estere e diformamide reagiscono sotto catalisi acida per formare Primidone. Le fasi concrete della reazione sono le seguenti:
(1) L'atomo di idrogeno dell'alcool chetonico forma un legame idrogeno con l'OH^- nel catalizzatore (come il tetraidrofurano o l'etanolo), in modo che il carbonile e le altre parti vengano trasferite verso l'esterno, rendendolo un buon gruppo uscente.
(2) Su questa base, l'alcool chetonico viene condensato per formare un anello a due membri, quindi si verifica una reazione di addizione nucleofila per produrre il precursore del primidone 3-(4-benzoilossibenzile){{4} }idrossi-2,5 - dimetil- -carbolinone.
(3) Nell'ultima fase, la reazione di disidratazione dell'anello si verifica nuovamente nella molecola precursore del Primidone per generare il prodotto finale Primidone.
Complessivamente, nella sintesi acido-catalizzata del Primidone, vengono eseguite in sequenza due condensazioni di Claisen, combinando così benzaldeide e metil 2-fenil-2-butenoato per formare il precursore molecolare del Primidone. Questo processo richiede la catalisi acida per promuovere la reazione. Attraverso questo metodo, il Primidone può essere ottenuto in modo efficiente e semplice ed è un metodo sintetico ampiamente utilizzato.
In breve, i metodi principali per sintetizzare il Primidone sono il metodo -carbolinone, il metodo 2-metil-2-acido butenoico metil estere, il metodo acido-catalizzato, ecc., tra i quali il metodo -carbolinone è il più importante e comunemente usato. Con lo sviluppo della tecnologia, i ricercatori esplorano e migliorano costantemente il metodo di sintesi del Primidone al fine di aumentare la resa, ridurre i costi e fornire migliori opzioni farmacologiche per il trattamento clinico.