Benzimidazoloè un importante composto eterociclico azotato, che ha una vasta gamma di attività biologiche e applicazioni farmaceutiche. Nella sintesi organica, i metodi sintetici del benzimidazolo includono principalmente quanto segue:
1. Metodo diazo:
Il metodo del diazonio è uno dei metodi tradizionali per la preparazione del Benzimidazolo. Come mostrato nella figura seguente, prima fai reagire il nitrobenzene con aldeidi o chetoni per generare composti diazoici contenenti acile, quindi usa i catalizzatori di rame per le reazioni di accoppiamento Kanaiji per generare il benzimidazolo.
La preparazione del benzimidazolo con il metodo del diazonio è ingombrante, ha elevati requisiti di solventi e le condizioni di reazione sono relativamente dure, quindi generalmente non è adatta per la produzione industriale e la sintesi su larga scala.
Di seguito sono riportate le fasi sperimentali della sintesi del diazonio del benzimidazolo:
Fase 1: Preparazione del sale nitrito di anilina:
Prendi una quantità appropriata di anilina (1 mmol) e aggiungila a 10 mL di acido acetico glaciale e 5 mL di acqua, quindi aggiungi lentamente nitrito di sodio (1 mmol) alla soluzione. Dopo aver agitato per 5 minuti, metterlo a bagnomaria a 0 gradi per controllare la temperatura. Durante la reazione, i reagenti devono essere mantenuti al di sotto di 0 gradi. Il controllo della temperatura dei reagenti è fondamentale perché il nitrito è instabile e si decompone facilmente. Dopo che la reazione ha raggiunto un livello soddisfacente, il nitrito di anilina deve essere utilizzato immediatamente nella reazione successiva.
Passaggio 2: preparazione del benzene-1,2-sale di diazonio:
Benzene{{0}},2-dione (1 mmol) è stato sciolto in una soluzione di idrossido di sodio (1 mmol). Quindi, aggiungere nitrito preparato con anilina e reagire a 0 gradi per 2-3 ore fino al completamento della reazione. Durante la reazione, la temperatura deve essere controllata al di sotto di 0 gradi. Dopo la reazione, il prodotto risultante forma un solido la cui struttura può essere determinata spettroscopicamente.
Passaggio 3: preparazione del benzimidazolo:
Prendi il benzene{{0}},2-sale di diazonio (1 mmol), aggiungi dietil tioacetato (2 mmol), mescola e fai reagire a 0 gradi per 2-3 ore fino a quando la reazione è completare. Dopo che la reazione è stata completata, la soluzione di reazione è stata aggiunta goccia a goccia in acqua fredda per formare un precipitato. Dopo trattamento con acido diluito, il prodotto è stato estratto con cloroformio ed il precipitato è stato essiccato su Na2SO4. La struttura del prodotto ottenuto può essere analizzata mediante spettroscopia NMR.
2. Metodo con solvente organico:
Il metodo del solvente organico è un metodo economico e conveniente per la sintesi del benzimidazolo. In primo luogo, l'acido ftalico e l'amminofenolo vengono condensati mediante calore per generare 1,2-fenilendiammina (ovvero o-fenilendiammina), quindi fatti reagire riscaldando in un solvente organico per ottenere il benzimidazolo. Il metodo non necessita di troppi catalizzatori e condizioni di reazione e presenta un funzionamento semplice e un'elevata resa.
fare un passo:
(1) Crush 2-amminobenzonezimidazolo:
Aggiungi 2-aminobenzonezimidazolo nel mulino a sfere ed esegui la macinazione a sfere insieme al corpo di macinazione a sfere e al mezzo di macinazione a sfere finché non viene polverizzato uniformemente per ottenere una polvere di dimensioni micron. Lo scopo della frantumazione è quello di aumentare la superficie specifica dell'2-amminobenzonezimidazolo, che è vantaggioso per la successiva reazione.
(2) Reazione di acilazione:
Aggiungi i reagenti 2-amminobenzonezimidazolo e acido carbossilico o anidride polverizzati nel recipiente di reazione in una certa proporzione, passa un gas inerte (come l'azoto) e avvia la reazione di acilazione a una certa temperatura. Le condizioni di reazione specifiche variano con diversi reagenti e solventi. Generalmente, la temperatura di reazione è compresa tra 70-120 gradi C. e il tempo di reazione è di 4-24 ore.
(3) Spinta alcalina:
Dopo la reazione, aggiungere una certa quantità di alcali (come solfato di sodio, idrossido di sodio, ecc.) per favorire il completamento della reazione. La quantità di base aggiunta è generalmente 1-2 volte la massa dell'acido carbossilico o del reagente di anidride e il tempo di reazione è di 10-30 minuti.
(4) Separazione e purificazione:
La miscela di reazione è stata versata in un imbuto separatore, risciacquata con acqua ed altri solventi per ottenere un prodotto intermedio bianco latte. Il prodotto intermedio è stato trasferito in un evaporatore rotante e il solvente è stato rimosso controllando la temperatura e il vuoto per ottenere un prodotto purificato preliminare. Infine, il prodotto può essere essiccato in un essiccatore per ottenere il prodotto Benzimidazole.
In generale, il processo di preparazione del Benzimidazolo basato sul metodo del solvente organico è relativamente semplice, ma occorre prestare attenzione alla selezione delle condizioni di reazione e alla purificazione dei prodotti intermedi durante la reazione. Attraverso ripetuti test e ottimizzazioni, è possibile ottenere benzimidazolo di elevata purezza.
3. Metodo del cloruro di zinco:
Il metodo del cloruro di zinco è anche un metodo importante per la preparazione del benzimidazolo. Facendo reagire l'alobenzene con l'urea, viene generata l'2-alofenilurea, quindi subendo una reazione di sostituzione con un catalizzatore di cloruro di zinco per generare il benzimidazolo. Il catalizzatore di cloruro di zinco svolge un ruolo importante in questa reazione, che può aumentare la velocità di reazione e la resa.
I passaggi del metodo del cloruro di zinco sono i seguenti:
3.1. Pretrattamento: raccogliere le materie prime e i reagenti richiesti. Le principali materie prime per la sintesi del Benzimidazolo sono 1,2-fenilendiammina e sostanze acetiliche. Inoltre, sono necessari reagenti come carbonato di sodio, cloruro di zinco ed etanolo.
3.2. Preparare i reagenti: prima sciogliere la fenilendiammina in 10 mL di etanolo e mescolare fino a completa dissoluzione. Quindi vi è stato aggiunto il 37 percento di HCl e si è continuato ad agitare. Aggiungere abbastanza carbonato di sodio per regolare il pH del sistema di reazione a circa 7-8, quindi aggiungere etanolo.
3.3. Aggiungere il cloruro di zinco: sciogliere il cloruro di zinco in una quantità appropriata di etanolo, quindi aggiungere lentamente al reagente continuando ad agitare. La temperatura della massa di reazione è stata mantenuta per non superare i 30 gradi dopo l'aggiunta.
3.4. Reazione: agitare il reagente a temperatura ambiente per 3-6 ore fino alla formazione del prodotto. Durante la reazione può essere generata una piccola quantità di acido cloridrico, che deve essere rimossa in tempo.
3.5. Recupero del prodotto: dopo che la reazione è completata, la soluzione di reazione viene filtrata attraverso carta da filtro e dopo la filtrazione si ottiene un prodotto solido. Il prodotto è stato ridisciolto con 10 mL di etanolo e decolorato con carbone attivo per ottenere un prodotto puro.
3.6. Test del prodotto: testare la purezza, la struttura e le proprietà fisiche del prodotto, come misurarne il punto di fusione, lo spettro e altre proprietà, per determinare se il prodotto soddisfa i requisiti. Nel funzionamento effettivo, è necessario ottimizzare le condizioni di reazione, tra cui la temperatura di reazione, il tempo di reazione, la quantità di reagente e altri fattori, al fine di ottenere un migliore effetto di reazione e resa del prodotto.
Nel metodo del cloruro di zinco benzimidazolo, il cloruro di zinco funge da catalizzatore per aiutare la reazione di condensazione dei composti di anilina e acetile. Il benzimidazolo prodotto con il metodo ha un'elevata finezza, controllabilità e alta efficienza ed è uno degli importanti metodi di sintesi del benzimidazolo.
4. Metodo di catalisi del metallo:
Il metodo catalizzato da metallo è uno dei metodi emergenti per la preparazione del benzimidazolo e i catalizzatori metallici comunemente usati includono palladio, rame, ferro e simili. Tra questi, il catalizzatore di palladio è ampiamente utilizzato nella preparazione del benzimidazolo. Il metodo specifico consiste nell'aggiungere al sistema di reazione reagenti come p-fenilendiammina e acido acilformico aromatico e il benzimidazolo viene generato attraverso la reazione di ossidazione del catalizzatore di palladio.
4.1. Metodo catalitico al nichel:
La sintesi del benzimidazolo utilizzando il catalizzatore di nichel è realizzata mediante la reazione di accoppiamento incrociato CN di ammine aromatiche attraverso intermedi carbonilici. Di seguito sono riportati i passaggi di sintesi specifici:
Passaggio 1: in condizioni basiche, gli idrossidi di ammine aromatiche vengono preparati e convertiti in donatori di ammine aromatiche. Nella reazione, è necessario utilizzare un agente riducente metallico (come Zn) per ridurre l'atomo di azoto dell'ammina aromatica.
Passaggio 2: il donatore e il carbene (CHCl3/TMF/Ni) sono stati aggiunti alla reazione e il catalizzatore è stato ridotto a Ni(0) da Ni(CO)4 per formare un intermedio carbonilico, formato da reazione di addizione con carbene.
Passaggio 3: Sotto la condizione di riscaldamento e agitazione, l'intermedio forma il composto corrispondente di Benzimidazolo attraverso il trasferimento interno di protoni e il prodotto può essere purificato mediante estrazione dell'acqua e cromatografia su colonna.
4.2. Metodo catalizzato al palladio:
L'uso del catalizzatore di palladio per sintetizzare il benzimidazolo è un metodo con elevata selettività, resa elevata e velocità di reazione rapida. I passaggi di questo metodo sono i seguenti:
Passaggio 1: reazione di condensazione di anilina e acido aromatico (o alogenuro arilico funzionalizzato) in condizioni basiche per generare benzammide di acido aromatico.
Passaggio 2: aggiunta di un catalizzatore di palladio e di una sostanza alcalina per far sì che l'acido aromatico benzammide subisca una reazione di disidratazione per formare un'ammide aromatica, quindi reagire con un'aldeide o un chetone per generare un intermedio contenente legami NC e CC.
Passaggio 3: L'intermedio viene quindi ridotto cataliticamente da un catalizzatore di palladio per formare il prodotto corrispondente di Benzimidazolo.
In conclusione, la sintesi catalizzata da metallo del benzimidazolo presenta molti vantaggi, come buona specificità, alta efficienza, economia e facilità d'uso. Questo articolo descrive i due metodi più comuni per la sintesi del Benzimidazolo: catalizzata da nichel e catalizzata da palladio. Soprattutto il metodo di catalisi del palladio è stato ampiamente utilizzato nella produzione industriale di benzimidazolo a causa dei suoi vantaggi di elevata selettività, velocità di reazione rapida e funzionamento semplice.
In aggiunta, ci sono alcuni altri metodi sintetici, come la reazione di condensazione di naftalene e urea per generare Benzimidazolo e simili. In generale, esistono vari metodi sintetici di Benzimidazolo e un metodo adatto può essere selezionato in base a diverse condizioni di reazione e sistemi di reazione.