Camptotecina, denominato CPT, è un prodotto naturale e la sua struttura chimica contiene un anello aromatico contenente ossigeno e un anello benzofuranico tetraazinico monociclico idrofilo. Il CPT è un composto con un'importante attività biologica. È stato scoperto che ha una significativa attività antitumorale ed è un farmaco antitumorale molto importante. Tuttavia, le fonti naturali di CPT sono molto scarse e se il CPT può essere ottenuto attraverso la sintesi chimica senza la limitazione delle fonti naturali è sempre stato un argomento di grande preoccupazione per i ricercatori. Questo documento espone sistematicamente tutti i metodi di sintesi di CPT attualmente.
1. Sintesi di fonti naturali:
CPT è stato isolato per la prima volta dalla felce meridionale commerciale Camptotheca acuminata. Il contenuto di CPT di questa pianta è molto basso, quindi le fonti naturali sono estremamente limitate. Inoltre, anche altre piante e microbi hanno trovato organismi contenenti CPT, ma in quantità più rare e inferiori.
2. Sintetizzare separatamente CPT:
A causa della fornitura molto limitata di CPT da fonti naturali, i ricercatori hanno studiato vari metodi per preparare artificialmente CPT.
(1) Sintesi di Gilbert
Nel 1966, Gilbert riportò per la prima volta il metodo di sintesi del CPT facendo reagire la p-metossifenetilammina con l'acido -cheto o il suo estere attraverso la reazione di chiusura dell'anello. Questa reazione produce un intermedio chiamato 2-(2-metossietossi)etilisossazolo (EAO), che può essere condensato per formare CPT.
(2) Sintesi di Fukuyama
Nel 1996, Fukuyama ha proposto un nuovo metodo sintetico per preparare CPT utilizzando un forte reagente ione fluoruro elettrofilo e un derivato dianthrone come reagenti. Nella fase iniziale della reazione, il gruppo protettivo dell'ammina primaria viene rimosso per decomposizione per generare l'enolo del legame insaturo terminale, inducendo così il CPT ad ottenere la sintesi del sistema policiclico.
(3) Sintesi di Mannich
Nel 2002, Kuehne e Hofheinz^ sintetizzarono il CPT mediante la reazione di Mannich, che utilizza catecolo, diarilchetone e formaldeide come reagenti e utilizza l'acido come catalizzatore.
(4) Sintesi di Moura-Letts
Nel 2015, Moura-Letts ha preparato la reazione CPT di Mannich e Diels-Alder utilizzando piperidina acetato cloridrato e altri reagenti.
3. CPT semisintetico:
Il CPT semisintetico utilizza derivati CPT come materiali di partenza e subisce diverse trasformazioni chimiche per produrre derivati CPT potenzialmente attivi. Il CPT semisintetico ha una ricchezza di possibilità di variazione ed è un metodo comunemente usato nella sintesi organica.
(1) Topotecan e Irinotecan
Dei CPT semisintetici, Topotecan e Irinotecan sono i più noti. Questi due composti saranno ulteriormente contraddetti per produrre un derivato SN-38, che ha potenziale attività nel trattamento del cancro. Questi composti generano diverse strutture molecolari attraverso diverse sostituzioni sui gruppi 2'-idrossietile e 10-acile. Nel trattamento medico, Topotecan e Irinotecan hanno dimostrato di essere farmaci efficaci nel trattamento del cancro ovarico e del cancro del colon-retto.
(2) 4 -idrossi CPT
4 -Hydroxy CPT è un CPT sintetizzato con un metodo semisintetico. La prima modifica di CPT consiste nell'aggiungere un gruppo ossidrile alla posizione 4-. Questo composto ha una tossicità inferiore, è più facile da maneggiare ed è più facile da cristallizzare a basse concentrazioni.
(3) 10-(N,N-Dimetilammino) CPT
Nel 1969, Chen e altri due gruppi di ricerca riportarono rispettivamente un derivato CPT saturo, 10-(N,N-dimetilammino)CPT. Il derivato ha una maggiore solubilità in acqua e una maggiore biodisponibilità e ha un migliore effetto terapeutico rispetto al CPT.
4. Altri metodi sintetici:
Esistono altri metodi per sintetizzare CPT come: sintesi di Kuehne (da Regina Kuehne e Hiller), sintesi di Friedländer (riportata per la prima volta da Hans Friedländer), sintesi lineare e alcuni altri. Poiché questi metodi non sono abbastanza specifici, non li descriveremo.
In sintesi, tutti gli attuali metodi sintetici su CPT sono stati sistematicamente riassunti e vengono forniti i rispettivi vantaggi e svantaggi. Sebbene la fornitura di CPT da fonti naturali sia limitata, attraverso vari metodi chimici, è possibile sintetizzare un gran numero di derivati CPT, che dovrebbero fornire opzioni migliori per la terapia antitumorale.
La camptotecina è uno speciale alcaloide tossico con una vasta gamma di effetti farmacologici antitumorali, specialmente nel cancro del fegato, cancro gastrico, cancro ai polmoni, cancro alle ovaie, leucemia e altri aspetti. Il suo meccanismo antitumorale è principalmente attraverso l'inibizione dell'attività della topoisomerasi I (Top1), in modo che il DNA delle cellule tumorali non possa essere replicato, con conseguente morte delle cellule tumorali.
Inoltre, la camptotecina ha anche un effetto immunomodulatore, che può regolare le funzioni delle cellule immunitarie come i linfociti T e B e i macrofagi e migliorare l'immunità del corpo.