5-Cianoindoloè un importante composto organico ampiamente utilizzato nella ricerca di molecole bioattive nel campo della medicina. Di seguito introdurremo diversi metodi sintetici di 5-cianoindolo.
Il legame di 5-Cianoindolo:
1. Metodo di reazione di Bergman:
La reazione del metodo consiste nell'utilizzare alchini come materie prime per generare composti ad anello aromatico attraverso la reazione di deidrogenazione. 5-Il cianoindolo può essere sintetizzato in questo modo. Le materie prime utilizzate nella reazione sono dietil tereftalato e 2-fenilacetilene. Dopo che i due composti di cui sopra sono stati irradiati dalla luce ultravioletta, si formano gli intermedi e infine 5- il cianoindolo viene generato attraverso una reazione di ciclizzazione. Il vantaggio di questo metodo è che le condizioni di reazione sono relativamente blande e l'efficienza di sintesi è elevata, ma le materie prime sono costose e il costo è elevato.
Le fasi della reazione di Bergman:
Passaggio 1: preparazione di 5-cianindolo e trifluoroacetato d'argento:
In condizioni di laboratorio, {{0}}cyanindolo e trifluoroacetato d'argento vengono miscelati, di solito nell'ordine di 0,1 mmol. Aggiungere lentamente la soluzione di dimetilsolfossido (DMSO) in un evaporatore rotante e mescolare per miscelare, mantenere il riscaldamento a 60 gradi fino a quando tutti i substrati non si sono sciolti. È stato aggiunto due volte più trifluoroacetato d'argento rispetto al substrato.
Passaggio 2: reazione di reflusso:
La miscela di reazione è stata riscaldata per 1 ora e portata a ricadere per mantenere la temperatura stabile a 60 gradi.
Passaggio 3: idrolisi:
Dopo la reazione, la soluzione mista è stata raffreddata a temperatura ambiente e una quantità appropriata di acqua è stata aggiunta lentamente per la miscelazione e il prodotto è stato estratto con una soluzione corrispondente (come acetone). In questo processo, a causa della polarità del doppio legame caratteristico nello scheletro del 5-cianindolo, l'estrazione del prodotto diventa più problematica.
Passaggio 4: Concentrato:
Concentrare il prodotto estratto a pressione ridotta, lavare ripetutamente il prodotto con filtro e acqua pura, farlo evaporare ed asciugare.
La reazione di Bergman è un'importante reazione di ciclizzazione intramolecolare e il suo meccanismo di reazione ha le seguenti due possibilità:
Meccanismo 1: Reazione di ossidazione idrogeno/ossigeno prominente:
Il meccanismo della reazione di Bergman prevede una reazione di ossidazione idrogeno/ossigeno ed è difficile impostare una reazione carbonio-carbonio in questa modalità intramolecolare. Tra questi, lo stato sottrattivo di carbonio-idrogeno in 5-cyanindolo rende più generale e facile reagire per le reazioni di ciclizzazione. In questa reazione, le informazioni della risonanza magnetica nucleare (NMR) hanno confermato la conversione ossidativa dell'N-cianonitrogeno in 5-cianindolo nell'atomo di azoto N-subvalente (oN≡C). Gli ossidi di azoto generati (oN≡C) possono essere ridotti ai corrispondenti acidi carbossilici e ammine mediante altri reagenti omogenei ed eterogenei. In questo processo, anche il catalizzatore chimico eterogeneo (acido/base) svolge un ruolo importante.
Meccanismo 2: Reazione di ossidazione idrogeno/azoto prominente:
La reazione di Bergman può anche essere spiegata dalla reazione di ossidazione idrogeno/azoto. In questa reazione, anche lo stato ridotto del carbonio-idrogeno nel 5-cianindolo reagisce bene. L'azoto N-ciano può ossidare i legami carbonio-idrogeno adiacenti. Questi intermedi ossidati sono sviluppati da altre reazioni (come l'ossidazione dell'idrogeno, la nitrazione, ecc.). La reazione di Mo(CO)6 su Cp2Fe e gli intermedi di ossido di azoto prodotti possono anche fornire un agente riducente più forte. Le corrispondenti reazioni di trasferimento elettronico possono svolgere un ruolo importante.
2. Metodo di reazione di accoppiamento Suzuki:
Il metodo della reazione di accoppiamento di Suzuki è una reazione importante ampiamente utilizzata, che può essere utilizzata per costruire lo scheletro di composti ad anello aromatico. 5-Anche il cianoindolo può essere sintetizzato da questa reazione. Il vantaggio di questo metodo è che le materie prime sono relativamente economiche e le condizioni di reazione sono facili da controllare, ma è necessario un solvente organico.
(1) Innanzitutto, è necessario preparare i materiali, tra cui 5-bromoindolo, 5-ciano-1,3-dimetilpirimidina-2,4-dione, Acetato di palladio (Pd(OAc)2), ligandi di fosfina (come fosfina o fosfito), alcali (come benzoato di sodio o carbonato di sodio), solventi organici (come cloruro di dimetilsolfossido, acetonitrile o diclorometano) e acqua.
(2) Sciogliere i ligandi 5-bromoindolo, 5-ciano-1,3-dimetilpirimidina-2,4-dione e fosfina in un solvente organico come dimetilsolfossido cloruro, acetonitrile o diclorometano e aggiungere alcali in condizioni criogeniche. Ad esempio, dissolvere 5-bromoindolo (0.5mmol), {{10}}ciano-1,3-dimetilpirimidina-2,{ {14}}dione (0.6mmol), ligandi di fosfina (come TRIPHOS, {{20}}.9mol percent ) e carbonato di sodio (2.0eq) in CH3CN, agitati fino a completa dissoluzione , poi aggiunto carbonato di sodio (2.0 eq) a -78 grado .
(3) Aggiungere l'acetato di palladio (Pd(OAc)2) nel sistema di reazione e mescolare per miscelare. Ad esempio, aggiungi palladio acetato (1.0 mol percent ) alla miscela precedente e agita la reazione a -78 gradi .
(4) La miscela di reazione verrà riscaldata a temperatura ambiente o a 70 gradi sotto un regolatore di temperatura e fatta reagire per 1-2 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione viene filtrata e la miscela di reazione viene separata ed estratta con acqua e un solvente organico.
(5) Estrarre e purificare il prodotto target 5-cianoindolo da sali inorganici e altre impurità mediante cromatografia su colonna o altre tecniche di separazione. Ad esempio, utilizzando la cromatografia su colonna di gel di silice, il prodotto target viene estratto dalle impurezze nella cromatografia su colonna e caratterizzato mediante mezzi come NMR.
In conclusione, i passaggi per la sintesi di 5-cianoindolo mediante reazione di accoppiamento di Suzuki sono molto semplici, ma occorre prestare attenzione alla selezione delle condizioni e dei materiali di reazione.
3. Metodo di reazione di Friedel-Crafts:
La reazione di Friedel-Crafts (reazione di Fujiwara-Moritani) è un metodo di sintesi organica per la sintesi di aromatici attraverso la reazione di scambio di immine e aril solfuri. È una reazione di ciclizzazione che collega un anello imidazolico o pirrolico con un anello aldeidico o chetonico per generare un'ammina aromatica contenente un eterociclo. 5-Cianoindolo è un composto ammidico con un eterociclo di azoto, che può essere sintetizzato dalla reazione di Friedel-Crafts. Il vantaggio di questo metodo è che le proprietà chimiche delle materie prime sono relativamente stabili e la struttura del prodotto risultante è relativamente stabile. Tuttavia, è necessario prestare attenzione alla selezione delle condizioni di reazione durante il funzionamento.
I passaggi dettagliati del metodo di reazione di Friedel-Crafts sono i seguenti:
(1.) Preparazione del reagente: aggiungere 5-cianoindolo e solvente organico contenente formaldeide in un pallone a tre colli pulito e asciutto. In cui, il solvente organico può essere solventi organici anidri come nitrili, eteri, esteri, ecc., ma si dovrebbe fare attenzione a selezionare la polarità del solvente e la compatibilità dei reagenti.
(2.) Reazione di riscaldamento: mettere la bottiglia a tre colli in un bagno d'olio caldo, prima riscaldare la miscela reagente a bassa temperatura, quindi riscaldarla gradualmente alla temperatura di reazione. Il tempo di reazione è generalmente di 15-60 minuti. La temperatura di reazione ottimale per questa reazione è generalmente compresa tra 100-140 grado , che può essere regolata per diversi reagenti.
(3.) Separazione dei prodotti di reazione: dopo che la reazione è stata completata, raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente, aggiungere una grande quantità di acqua e vernice organica, quindi regolare il pH a neutro con acido o soluzione acquosa di acido cloridrico. La fase organica e la fase acquosa sono state separate e la fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro e quindi concentrata a secchezza. Il prodotto può essere separato e purificato mediante cromatografia su colonna e simili.
In sintesi, la reazione di Friedel-Crafts è un importante metodo sintetico, adatto alla sintesi di ammine aromatiche da composti eterociclici. Per i composti con ammidi eterocicliche di azoto come il 5-cianoindolo, questa reazione ha una forte applicabilità e può realizzare la sintesi di ciclizzazione, che ha un certo valore applicativo per la ricerca in questo campo.
4. Metodo di reazione di linearizzazione:
Il metodo di reazione di linearizzazione è un metodo per convertire le molecole di acido nucleico in DNA o RNA linearizzato, in cui il 5-cianoindolo è un reagente di reazione comunemente usato. Le materie prime utilizzate nella reazione sono alcool benzilico e cianoidrossido di sodio, e il 5-cianoindolo viene ulteriormente sintetizzato mediante una reazione di ciclizzazione. Il vantaggio di questo metodo è che le materie prime sono facili da ottenere e il costo è basso ed è adatto a vari campi di analisi e ricerca dell'acido nucleico. Tuttavia, è necessario prestare molta attenzione alle condizioni di ciclizzazione durante il processo di utilizzo per vedere se possono essere generati prodotti ciclici.
Il metodo di reazione di linearizzazione di 5-cianoindolo e i suoi passaggi dettagliati.
(1) Aggiungere il DNA o l'RNA target al tampone contenente 5-cianoindolo, solitamente utilizzando il tampone Tris con pH 8,5. 5-Cianoindolo è un forte reagente di reticolazione fotochimica, che può formare un complesso con legame NC con basi di acido nucleico, con conseguente reticolazione tra filamenti di acido nucleico.
(2) Esporre la miscela di reazione a luce ultravioletta a 365 nm e, attraverso l'azione della luce ultravioletta, 5-cianoindolo forma un legame covalente con la base nel DNA o nell'RNA, ottenendo così la linearizzazione.
(3) Aggiungere il tampone di caricamento del gel, caricare il prodotto di reazione e farlo scorrere nel gel di agarosio per la separazione mediante elettroforesi. Poiché il DNA o RNA linearizzato produce una singola banda nel gel, è possibile separare frammenti lineari di DNA o RNA mediante separazione elettroforetica.
In generale, i metodi di cui sopra sono tutti usati per sintetizzare il 5-cianoindolo e hanno i loro vantaggi e svantaggi. Nell'applicazione pratica, è necessario selezionare il metodo più adatto in base all'effettivo prodotto richiesto.