Epinefrina cloridratoè una polvere cristallina bianca. Il suo aspetto può essere giudicato osservandone il colore, la forma e le dimensioni. La comparsa di DL-ADRENALINA CLORIDRATO è il risultato di fattori quali la purezza, il metodo di preparazione e la conservazione. Solubile in acqua, può formare una soluzione limpida. È anche solubile in alcuni solventi organici come metanolo e cloroformio. La sua solubilità è correlata alla temperatura e al valore del pH. L'indice di rifrazione è 1,57. L'indice di rifrazione è il grado in cui la luce viene deviata quando viaggia dall'aria a un materiale. La misurazione dell'indice di rifrazione può essere utilizzata per determinare la purezza e la struttura delle sostanze. è un composto importante utilizzato nella ricerca biologica, medica e chimica. Il farmaco di questo prodotto finale è ampiamente utilizzato nel trattamento di malattie del sistema cardiovascolare, nel trattamento dell'asma, nell'anestesia locale e in altri metodi di trattamento. Tuttavia, va notato che questo prodotto è un prodotto chimico primario e viene utilizzato solo per scopi di ricerca scientifica.
Questo articolo discuterà diversi metodi sintetici di DL-epinefrina cloridrato:
1. Metodo di sintesi da noradrenalina ad adrenalina a DL-epinefrina cloridrato:
Questo metodo di sintesi deve partire dalla Noradrenalina e, attraverso un composto intermedio (4-metossifenilacetone), sotto la catalisi degli additivi alimentari, due reazioni convertono la Noradrenalina in Adrenalina. L'adrenalina viene quindi sottoposta ad alchilazione e deprotezione N-Boc con protezione del gruppo OH per dare cloridrato di DL-adrenalina.
1.1. Sintesi di noradrenalina in adrenalina:
La noradrenalina è un importante neurotrasmettitore e la sua via sintetica nel corpo umano avviene principalmente attraverso l'azione della dopamina-idrossilasi per catalizzare la conversione della dopamina. Gli ioni rame nella dopamina-idrossilasi svolgono un importante ruolo catalitico in questa reazione. Durante questa reazione, la dopamina viene ossidata ad acido dopaico sotto la catalisi della carbossilasi e quindi convertita in noradrenalina sotto la catalisi della dopamina-idrossilasi.
La struttura della noradrenalina è molto simile a quella dell'adrenalina, tranne per il fatto che nella struttura molecolare è presente un gruppo idrossile extra. Pertanto, sulla base della noradrenalina, l'adrenalina può essere ottenuta solo ossidando gli atomi di idrogeno a gruppi idrossilici attraverso reazioni enzimatiche.
1.2. Sintesi di adrenalina in DL-epinefrina cloridrato
L'adrenalina è un composto con importanti attività farmacologiche, per questo è stato ampiamente utilizzato nel campo della medicina moderna. Tuttavia, entrambi i centri chirali in Adrenaline sono asimmetrici, quindi ha due isomeri, vale a dire mancini e destrorsi. Inoltre, le attività farmacologiche di questi due isomeri sono molto diverse. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione al controllo della selettività chirale durante la preparazione dell'adrenalina.
I passaggi sintetici di DL-epinefrina cloridrato sono i seguenti:
(1) Ossidazione dell'adrenalina a DL-epinefrina mediante N-idrossisuccinimide come agente ossidante:
Durante questo processo, la DL-epinefrina è stata dapprima aggiunta alla N-idrossisuccinimmide sciolta in acetone, agitata lentamente e riscaldata a 62-64 grado durante l'aggiunta, e le condizioni di reazione sono state mantenute per 4 ore. Dopo che la reazione è stata completata, la soluzione di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente, l'amminoacido prodotto è stato filtrato e il cloridrato di DL-epinefrina prodotto è stato separato dalla soluzione di reazione mediante HCl concentrato.
(2) Purificazione di DL-epinefrina cloridrato:
Aggiungendo una soluzione mista di acido cloridrico anidro ed etanolo al prodotto di reazione, il cloridrato di DL-adrenalina viene purificato per ottenere cristalli del cloridrato di DL-adrenalina.
In sintesi, la sintesi dell'epinefrina cloridrato è sostanzialmente divisa in due fasi, la prima è l'ossidazione della noradrenalina in adrenalina, quindi l'ossidazione dell'adrenalina in DL-epinefrina cloridrato. Per ottenere cloridrato di DL-epinefrina di elevata purezza, sono necessarie più fasi di separazione e purificazione.
2. Il pirocatecolo è il metodo sintetico della materia prima:
La sintesi di Carandiz è un metodo comune per la preparazione di DL-epinefrina cloridrato utilizzando pirocatecolo come materiale di partenza. Le fasi del metodo sono: l'idrolisi del pirocatecolo con FeCl3 in idrochinone, quindi l'esecuzione della reazione di condensazione dell'idrochinone e dell'acido gliossilico per generare DL-adrenalina chetale. Il chetale viene ridotto a DL-epinefrina e quindi acidificato con HCl per sintetizzare DL-epinefrina cloridrato.
Parte 1: Sintesi del pirocatecolo
Passaggio 1: ossidazione della resorcina a benzochinone
1000 mL di acqua è stato aggiunto al pallone a tre colli, quindi sono state aggiunte 0,05 mol di CuSO4. Aggiungere lentamente 1 mole di NaOH a pH 8 mescolando. Successivamente, 0,25 moli di resorcina sono state aggiunte al pallone e agitate, quindi riscaldate a 80 gradi. Aggiungere 0,05 mol di CuSO4 in lotti 3 volte e continuare a riscaldare e mescolare. Nel corso della reazione si osserva un precipitato flocculante di colore giallo bruno. Al termine della reazione, il solido è stato filtrato e lavato, quindi essiccato e polverizzato in polvere.
Passaggio 2: riduzione del benzochinone a pirocatecolo
Nel pallone a tre colli sono stati aggiunti 1000 mL di acqua, quindi sono state aggiunte 0,5 mol di NaBH4 e la soluzione è stata agitata per 30 minuti. Sotto agitazione si aggiungono lentamente 0,25 moli di benzochinone. Con il progredire dell'aggiunta, sono stati osservati cambiamenti nella cinetica di reazione e nel colore. Quando la soluzione di reazione mostrava un evidente colore bruno-rosso, il valore del pH veniva aggiustato a 4-5 con 1 mole di HCl. Quindi, il prodotto viene filtrato, lavato ed essiccato per ottenere pirocatecolo.
Parte 2: Sintesi di epinefrina cloridrato
Passaggio 1: convertire il pirocatecolo in 3,4-diidrossifeniletanolo
La reazione ha utilizzato la reazione di Cannizzaro. Sciogliere la quantità calcolata di pirocatecolo in 500 mL di acqua, aggiungere lentamente 1,2 mol di formaldeide e infine aggiungere 1 mol di NaOH. Mescolare e riscaldare a 90 gradi e osservare il cambiamento di colore del campione. Dopo che la reazione è stata completata, il reagente è stato raffreddato e filtrato, quindi la soluzione è stata regolata a pH 6-7. Quindi ricristallizzare con etanolo per ottenere 3,4-diidrossifeniletanolo.
Passaggio 2: converti il 3,4-diidrossifeniletanolo in epinefrina cloridrato
Per prima cosa, sciogli 1 mole di 3,4-diidrossifeniletanolo in 1000 ml di acqua, quindi aggiungi una quantità appropriata di NaOH per renderlo alcalino. Riscaldare a 60 gradi e mescolare, quindi aggiungere lentamente una quantità appropriata di I2 e osservare il cambiamento di colore della soluzione di reazione durante la reazione. Al termine della reazione, viene riscaldato a 90 gradi e viene aggiunto HCl per regolarlo all'acidità (pH≈4), quindi ricristallizzato con etanolo per ottenere epinefrina cloridrato.
A questo punto, abbiamo preparato con successo l'epinefrina cloridrato. La purificazione, la determinazione delle sue proprietà fisiche e chimiche e il confronto con l'epinefrina cloridrato nota possono garantire che la qualità del farmaco preparato soddisfi i requisiti.
3. L'estere dell'acido 2,5-diidrossibenzoico è il metodo sintetico della materia prima:
La sintesi inizia con 2,5-diidrossibenzoato e lo esterifica con Ac2O. Successivamente, viene convertito in DL-epinefrina cloridrato attraverso una serie di passaggi tra cui idrossialchilazione, deprotezione, tautomerizzazione, glutamina, ecc. Questo metodo ha una certa resa e purezza.
Il metodo di preparazione del 2,5-diidrossibenzoato di epinefrina cloridrato può generalmente essere suddiviso nelle seguenti fasi:
3. 1. Esterificare l'acido 2,5-diidrossibenzoico con HCl per ottenere l'acido 2,5-diidrossibenzoico ossicloruro.
3. 2. La reazione dell'idrossicloruro dell'acido 2,5-diidrossibenzoico con CDI (1,1'-carbonildiimidazolo) in THF forma un intermedio attivato da CDI.
3. 3. Far reagire l'epinefrina con l'intermedio CDI in THF per generare 2,5-diidrossibenzoato.
3. 4. La purificazione del 2,5-diidrossibenzoato può essere effettuata mediante ricristallizzazione o cromatografia su colonna.
Va notato che la selezione dei reagenti chimici, il controllo delle condizioni operative e altri dettagli influenzeranno la selettività e la resa della reazione e la preparazione del 2,5-diidrossibenzoato di epinefrina cloridrato deve essere maneggiata con attenzione per garantire la resa e l'efficienza di sintesi. Allo stesso tempo, l'operazione di reazione che coinvolge reagenti chimici presenta alcuni rischi e deve essere eseguita in un laboratorio professionale e occorre prestare attenzione alle necessarie misure di sicurezza.
4. D, L-fenilalanina è il metodo sintetico della materia prima:
Questo approccio si basa sul rilevamento del comfort dei residui di D, L-fenilalanina mediante spettroscopia infrarossa in trasformata di Fourier e altri metodi di caratterizzazione strutturale. Ad esempio, prima esterificando la D,L-fenilalanina nel corrispondente estere metilico, e poi attraverso una serie di reazioni di riduzione e idrossilazione, l'6-idrossiadrenalina viene trasformata nella struttura della DL-adrenalina. Questo metodo presenta i vantaggi dell'alto rendimento e dell'elevata purezza.
Nel complesso, la DL-epinefrina cloridrato è un composto molto importante ampiamente utilizzato nella ricerca biomedica, farmaceutica e chimica. Diversi metodi sintetici sopra elencati sono attualmente tutti metodi tradizionali. Quando si seleziona un metodo particolare, è necessario considerare fattori quali la fattibilità dei costi, la resa, il tempo richiesto e i metodi di rilevamento.