Tesamorelinè composto da 44 sequenze di aminoacidi del fattore di rilascio dell'ormone della crescita umano (GRF). 3-l'esenoile è attaccato al residuo N-terminale della sua tirosina. La formula molecolare è C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 e CAS 218949-48-5, con un peso molecolare relativo (base libera) di 5135,9. Gli analoghi sono un nuovo fattore di rilascio dell’ormone della crescita che non solo può ripristinare la normale secrezione dell’ormone della crescita nel corpo, ma anche ridurre l’aumento del tessuto adiposo viscerale (VAT), migliorare le anomalie dei lipidi nel sangue e la qualità della vita e mantenere l’equilibrio dinamico del glucosio nel corpo. Il farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel novembre 2010 per il trattamento della sindrome da disturbo del metabolismo dei grassi correlata all'HIV. Abbiamo il peptide tesamorelin in vendita, ma va notato che i prodotti forniti da Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. sono solo per uso di laboratorio.
I nostri prodotti
Certificato di autenticità di Tesamorelin
Un metodo per la purificazione mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni a fase inversa comprende le seguenti fasi:
1) La pelle ruvida del timorelin ottenuta dalla sintesi in fase solida viene sciolta in acqua deionizzata e la fase stazionaria è una colonna di gel di silice a fase inversa- con gel di silice legato a tetraalchil silano, gel di silice legato a ottalchil silano o gel di silice legato a ottadecile, e la fase mobile è composta da due fasi, in cui la soluzione tampone di trietilammina fosfato è la fase A e l'acetonitrile puro del cromatogramma è la fase B, e viene eseguita la purificazione con eluizione tramite gradiente per raccogliere la soluzione cutanea del picco target
2) La soluzione ottenuta viene concentrata mediante evaporazione rotativa sotto vuoto e la soluzione concentrata viene riservata per lo standby
3) Utilizzare la resina a scambio anionico per scambiare e convertire in refrigerante
4) La soluzione finale di cortisone ad elevata purezza-viene concentrata e liofilizzata-decompressa, ruotata ed evaporata nuovamente per ottenere un prodotto finito polveroso.
Questo metodo è adatto per la purificazione industriale della temorelina. Non solo può ottenere pelle raffinata con purezza superiore al 98,0%, ma anche produrre in lotti per soddisfare i requisiti di elevata purezza, alta resa, basso costo ed alta efficienza.
Metodo di sintesi
|
|
|
|
|
La resina peptidica A è stata preparata accoppiando successivamente Fmoc-Leu-OH e altri amminoacidi protettivi con una resina come trasportatore nell'ordine della temorelina
Il frammento protettivo completo B1-Bn (n è un numero intero che soddisfa 2 Inferiore o uguale a n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
La resina peptidica A è stata successivamente accoppiata con l'intero-frammento protettivo B1-Bn e acido trans-esaenoico sulla fase solida per ottenere la resina peptidica temorelina
Pirolisi della resina peptidica della temorelina per ottenere il peptide grezzo. Il metodo per preparare la temorellina è facile da usare, a basso costo, semplice nella purificazione e ad alta resa
La storia della ricerca si concentra sul trattamento dei disturbi del metabolismo dei grassi associati all'HIV (virus dell'immunodeficienza umana). Di seguito sono riportati alcuni punti chiave della storia della ricerca:
1. Risultati preliminari
Nella popolazione di pazienti infetti da HIV-, alcuni farmaci possono causare un alterato metabolismo dei grassi durante il trattamento, in particolare un eccessivo accumulo di grasso addominale. Questo cambiamento non riguarda solo l’aspetto fisico dei pazienti, ma è anche associato ad un aumento del rischio di anomalie metaboliche e malattie cardiovascolari. Pertanto, la ricerca di farmaci in grado di trattare efficacemente questo disturbo del metabolismo dei grassi è diventata un’importante direzione di ricerca.
2. Meccanismo di studio dell'azione
Regolare il rilascio dell'ormone della crescita (GH) nel corpo imitando e potenziando l'azione dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita umano (GHRH). L'ormone della crescita svolge un ruolo chiave nella regolazione della crescita, della sintesi e del metabolismo dei tessuti corporei e stimola la secrezione dell'ormone della crescita legandosi al recettore GHRH nella ghiandola pituitaria, aumentando così il livello di GH nel corpo. Questa scoperta fornisce una base teorica per il trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico associati all'HIV-Tesamorelin.
3. Studi clinici
Sulla base del meccanismo d'azione, i ricercatori hanno condotto diversi studi clinici per valutarne l'efficacia nel trattamento della dislipidemia associata all'HIV-. Questi studi hanno dimostrato che il trattamento riduce significativamente l'accumulo di grasso addominale ed è efficace anche nel migliorare i sintomi di perdita di grasso dei pazienti. Ciò può avere un impatto positivo sia sulla salute psicologica che fisica dei pazienti.
4. Approvazione della FDA
Sulla base dei risultati positivi di questi studi clinici, nel 2010 (Tesamorelin acetate salt, nome commerciale Egrifta) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dei disturbi del metabolismo dei grassi associati all'HIV-. Questo è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento dei disturbi del metabolismo dei lipidi.
In sintesi, la storia diTesamorelinla ricerca è stata caratterizzata dalla scoperta di potenziali effetti terapeutici, dall'-esplorazione approfondita dei meccanismi d'azione, dalla convalida dell'efficacia attraverso studi clinici e, infine, dall'approvazione normativa. Il successo di questo processo non solo fornisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da HIV-, ma offre anche nuove idee per il trattamento di altri disturbi associati ai disturbi del metabolismo dei grassi.
|
|
|
|
Tesamorelin inibisce GSK-3 e riduce la fosforilazione della proteina tau attraverso IGF-1
Tesamorelin è un analogo del fattore di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) sintetizzato artificialmente che può stimolare la secrezione dell'ormone della crescita (GH) dalla ghiandola pituitaria anteriore, influenzando così il livello del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1). Negli ultimi anni, la ricerca ha scoperto che la Tesamorelina può regolare la fosforilazione della proteina tau attraverso le vie di segnalazione correlate all’IGF-1, portando nuove speranze per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Le caratteristiche di GSK-3 e la sua relazione con la fosforilazione della proteina tau
Struttura e caratteristiche enzimatiche di GSK-3
La glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) è una proteina chinasi serina/treonina ampiamente presente nelle cellule. GSK-3 ha caratteristiche strutturali uniche e la sua attività è regolata da molteplici fattori. A riposo, GSK-3 ha una certa attività basale e la sua attività è ulteriormente potenziata quando attivata da segnali a monte. GSK-3 ha un'ampia gamma di substrati e può fosforilare varie proteine, partecipando a varie vie di segnalazione e processi fisiologici all'interno delle cellule.
Fosforilazione della proteina tau da parte di GSK-3
La proteina Tau è una proteina associata ai microtubuli che partecipa principalmente all'assemblaggio e alla stabilità dei microtubuli nei neuroni. Esistono più siti di fosforilazione sulla proteina tau e GSK-3 è una delle principali chinasi che catalizzano la fosforilazione della proteina tau. GSK-3 può riconoscere e fosforilare specifici residui di serina e treonina della proteina tau, come Ser396, Thr231, ecc. L'eccessiva fosforilazione della proteina tau può portare a una diminuzione della sua capacità di legame con i microtubuli, alla rottura della struttura dei microtubuli, che a sua volta influisce sul trasporto di materiale e sulla normale funzione dei neuroni, portando infine alla morte neuronale.
Il ruolo di GSK-3 nelle malattie neurodegenerative
Nelle malattie neurodegenerative come l'AD, l'attività di GSK-3 è aumentata in modo anomalo, il che è strettamente correlato all'eccessiva fosforilazione della proteina tau e alla formazione di grovigli neurofibrillari. La ricerca ha dimostrato che l’inibizione dell’attività di GSK-3 può ridurre il livello di fosforilazione della proteina tau, migliorare i cambiamenti patologici neuronali e ritardare la progressione della malattia. Pertanto, GSK-3 è diventato uno degli obiettivi importanti per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Il meccanismo di Tesamorelin che stimola la secrezione di IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interazione tra Tesamorelin e recettore GHRH
La tesamorelina, come analogo del GHRH, può legarsi specificamente ai recettori del GHRH sulla superficie delle cellule dell'ipofisi anteriore. Questo legame ha elevata affinità e specificità, simili all'interazione tra GHRH naturale e recettori. Quando Tesamorelin si lega al recettore GHRH, provoca un cambiamento conformazionale nel recettore, attivando la via di segnalazione accoppiata alla proteina G all'interno della cellula.
Attivazione delle vie di segnalazione intracellulare
Dopo che Tesamorelin si lega ai recettori GHRH, la proteina G attivata attiva ulteriormente l'adenilato ciclasi (AC), portando ad un aumento dei livelli di adenosina monofosfato ciclico intracellulare (cAMP). CAMP, come secondo messaggero, attiva la proteina chinasi A (PKA). La PKA può fosforilare varie proteine bersaglio a valle, compresi i fattori di trascrizione, promuovendo così la trascrizione e l'espressione dei geni GH, portando infine ad un aumento della secrezione di GH.
Induzione della sintesi di IGF-1 da parte del GH
Il GH secreto nel flusso sanguigno agisce su tessuti come il fegato, attivando la via di segnalazione JAK-STAT all'interno delle cellule epatiche per promuovere la trascrizione e l'espressione del gene IGF-1. Dopo essersi legato ai recettori del GH sulla superficie delle cellule epatiche, il GH attiva le chinasi JAK correlate al recettore, che fosforilano ulteriormente le proteine STAT. Le proteine STAT fosforilate formano dimeri, entrano nel nucleo, si legano alla regione del promotore del gene IGF-1 e iniziano la sintesi e la secrezione di IGF-1.
IGF-1 inibisce la via di segnalazione dell'attività GSK-3
Attivazione del recettore IGF-1
Dopo che l'IGF-1 è stato secreto nel flusso sanguigno, si lega al recettore dell'IGF-1 (IGF-1R) sulla superficie delle cellule bersaglio. IGF-1R è un recettore tirosina chinasi. Quando l'IGF-1 si lega al recettore, provoca un cambiamento conformazionale e attiva l'attività della tirosina chinasi del recettore. L'IGF-1R attivato si fosforila e fosforila le molecole di segnalazione a valle, come le proteine del substrato del recettore dell'insulina (IRS).
Attivazione della via di segnalazione PI3K Akt
Le proteine IRS fosforilate possono reclutare e attivare la fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K). PI3K catalizza la formazione di fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3) dal fosfatidilinositolo-4,5-difosfato (PIP2) sulla membrana cellulare. PIP3, come secondo messaggero, può reclutare la proteina chinasi B (Akt) sulla membrana cellulare e attivarla. Akt attivato è una molecola chiave che inibisce l'attività GSK-3.
Effetto inibitorio di Akt su GSK-3
Akt può fosforilare direttamente residui di serina specifici (come Ser9) di GSK-3 e l'attività di GSK-3 fosforilata è inibita. Questo effetto inibitorio impedisce a GSK-3 di fosforilare substrati come la proteina tau, riducendo così i livelli anormali di fosforilazione della proteina tau.
L'effetto dell'inibizione dell'attività GSK-3 sui livelli di fosforilazione della proteina tau
Ricerca sperimentale in vitro
Negli esperimenti cellulari in vitro, i ricercatori hanno esposto le cellule neuronali all'ambiente Tesamorelin o IGF-1 e quindi hanno misurato il livello di fosforilazione della proteina tau. I risultati hanno mostrato che dopo il trattamento con Tesamorelin e IGF-1, l’attività di GSK-3 nelle cellule neuronali era significativamente ridotta e anche i livelli di fosforilazione della proteina tau in più siti di fosforilazione erano significativamente diminuiti. Ciò indica che Tesamorelin inibisce l'attività GSK-3 attraverso la via di segnalazione IGF-1-Akt, riducendo efficacemente la fosforilazione della proteina tau.
Ricerca sperimentale sugli animali
In modelli animali, come modelli murini transgenici con AD, dopo il trattamento con Tesamorelin, i livelli di IGF-1 nel tessuto cerebrale del topo sono aumentati, l'attività GSK-3 è stata inibita e i livelli di fosforilazione della proteina tau sono diminuiti. Allo stesso tempo, la funzione cognitiva dei topi è stata migliorata e il danno neuronale è stato ridotto. Questi risultati sperimentali sugli animali confermano ulteriormente l'efficacia del meccanismo di Tesamorelin di inibire GSK-3 e ridurre la fosforilazione della proteina tau attraverso IGF-1 in vivo.
Domande frequenti
1. Domanda: Tesamorelin ha potenziali applicazioni per l'accumulo di grasso viscerale non correlato all'-HIV-? Quali sono i dati attuali?
Risposta: Sebbene Tesamorelin sia attualmente approvato dalla FDA solo per il trattamento dell'accumulo di grasso viscerale correlato all'HIV, sono stati condotti studi su piccola-scala che ne hanno esplorato gli effetti in altre cause di obesità viscerale (come la sindrome metabolica e la steatosi epatica non alcolica). Dati preliminari suggeriscono che potrebbe anche ridurre il grasso viscerale e migliorare la sensibilità all'insulina, ma l'efficacia e la sicurezza a lungo termine-non sono state riconosciute da istituzioni autorevoli. Vale la pena notare che il suo meccanismo d'azione (un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita-) si applica teoricamente a qualsiasi causa di eccessivo accumulo di grasso viscerale, ma questo è considerato "uso off-etichetta" e il costo del trattamento è estremamente elevato (fino a oltre $ 30.000 all'anno), il che limita l'espansione della ricerca correlata.
2. D: Esistono requisiti specifici per il sito di iniezione di Tesamorelin? Perché l’iniezione addominale è raccomandata nella pratica clinica?
R: La raccomandazione clinica è di iniettare sotto la pelle dell'addome (evitando un'area di 5 centimetri attorno all'ombelico), e questa non è una scelta casuale. I primi studi di farmacocinetica hanno rilevato che rispetto all’iniezione nella coscia o nel braccio, l’assorbimento del farmaco è più stabile e l’incidenza delle reazioni avverse locali (come arrossamento, gonfiore e indurimento) è leggermente inferiore. Ciò può essere correlato all’afflusso di sangue e alle caratteristiche di densità del tessuto del grasso sottocutaneo nell’addome. Inoltre, il sito di iniezione deve essere ruotato per evitare la malnutrizione dei grassi (atrofia o iperplasia), il che è particolarmente importante per i pazienti affetti da HIV con distribuzione anomala del grasso.
3. D: L'uso a lungo-termine di Tesamorelin influenzerà il ritmo di secrezione del proprio ormone della crescita (GH) o porterà all'inibizione del feedback?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 anni).
4. Domanda: Quali sono le sfide specifiche nella sintesi di Tesamorelin e nella purezza del polipeptide? Perché lo sviluppo di farmaci generici è più difficile?
Risposta: Tesamorelin è un peptide sintetico composto da 44 aminoacidi. La sua produzione incontra due rare difficoltà:
Problema di stabilità: la catena peptidica è soggetta a ossidazione o idrolisi, in particolare la tirosina in 1a posizione e il terminale C-ammidico in 44a posizione. Ciò richiede condizioni estremamente rigorose per i processi di produzione (come la sintesi in fase solida-, la purificazione e la liofilizzazione-).
Rischio di immunogenicità: anche piccoli errori di sequenza o impurità (come peptidi troncati) possono innescare la produzione di anticorpi, neutralizzando potenzialmente il GHRH endogeno o riducendone l'efficacia. Il farmaco originale controlla il contenuto di impurità<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Etichetta sexy: tesamorelin cas 218949-48-5, fornitori, produttori, fabbrica, commercio all'ingrosso, acquisto, prezzo, sfuso, in vendita