Acido micofenolico CAS 24280-93-1

Acido micofenolicoè un composto bioattivo che può essere utilizzato in medicina dopo l'esterificazione. Svolge un ruolo chiave nella via di sintesi delle purine de novo come inibitore reversibile non competitivo dell'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Originariamente sviluppato come farmaco precursore del micofenolato mofetile per migliorarne la biodisponibilità orale. Il micofenolato mofetile, ora comunemente noto come micofenolato mofetile (MMF), è una forma estere del micofenolato mofetile ed è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica.

L'applicazione nel campo dei trapianti di organi è uno dei suoi utilizzi più importanti. Dopo il trapianto di organi, organi estranei che non appartengono ai tessuti originali del corpo umano possono stimolare il sistema immunitario e causare infiammazioni locali, con conseguenti reazioni di rigetto. Inibendo la proliferazione e l'attività delle cellule T e B, si riduce l'attacco del sistema immunitario, prevenendo efficacemente le reazioni di rigetto.

(2) Trapianto di cuore, polmone, fegato e altri organi: oltre al trapianto di rene, è ampiamente utilizzato anche per la terapia immunosoppressiva postoperatoria di cuore, polmone, fegato e altri organi. Può anche ridurre le reazioni di rigetto e migliorare il tasso di sopravvivenza degli organi trapiantati. Non solo può essere utilizzato per la terapia immunosoppressiva dopo il trapianto di organi, ma può anche essere usato per trattare varie malattie autoimmuni. Queste malattie si manifestano in genere come malattie croniche che richiedono trattamento e gestione a lungo-termine.

(2) Sindrome di Sjogren: la sindrome di Sjogren è una malattia autoimmune infiammatoria cronica che coinvolge principalmente le ghiandole esocrine, in particolare le ghiandole salivari e lacrimali. Può migliorare efficacemente sintomi fastidiosi come secchezza delle fauci e degli occhi nei pazienti sopprimendo l'attacco anomalo del sistema immunitario alle ghiandole esocrine e riducendo l'infiammazione ghiandolare e il danno irreversibile.

(3) Artrite reumatoide: può essere utilizzato anche come trattamento adiuvante per l'artrite reumatoide, una malattia autoimmune cronica caratterizzata da infiammazione articolare. Migliora la qualità della vita dei pazienti inibendo specificamente la proliferazione anomala e l'attività delle cellule T e B, riducendo così l'infiammazione articolare, il gonfiore e il danno tissutale e ritardando la progressione delle lesioni articolari.

(4) Altre malattie autoimmuni: oltre alle malattie sopra-menzionate, può anche essere usato per trattare varie altre malattie autoimmuni, come il pemfigo volgare, il lupus eritematoso sistemico refrattario, la nefropatia da immunoglobulina A, la vasculite dei piccoli vasi e la psoriasi. Il trattamento di queste malattie autoimmuni croniche di solito richiede farmaci regolari a lungo-termine ed è necessario un attento monitoraggio dei cambiamenti delle condizioni del paziente e delle possibili reazioni avverse durante il periodo di trattamento per adattare il dosaggio nel tempo. Oltre agli effetti immunosoppressori, ha anche effetti ad ampio-spettro come effetti antivirali, antifungini, antibatterici e antitumorali. Queste caratteristiche lo rendono potenzialmente prezioso per il trattamento di varie malattie.

(2) Effetto antifungino: ha anche un certo effetto inibitorio su alcuni funghi patogeni e può essere utilizzato per coadiuvare il trattamento delle infezioni causate da questi funghi. Tuttavia, va notato che la sua attività antifungina è relativamente debole e di solito deve essere combinato con altri farmaci antifungini ad alta-efficacia per ottenere l'effetto terapeutico desiderato.

(3) Effetto antibatterico: ha anche un certo effetto inibitorio su un piccolo numero di batteri specifici, ma il suo spettro antibatterico è relativamente ristretto e non è efficace contro i batteri patogeni più comuni. Pertanto, nel trattamento clinico delle infezioni batteriche, viene solitamente utilizzato come farmaco terapeutico adiuvante per contribuire a migliorare l'effetto terapeutico.

(4) Effetto anti-cancro: negli ultimi anni, ricerche pertinenti hanno scoperto che ha un potenziale valore applicativo nel trattamento di alcuni tipi di tumori. Esercita effetti anti-cancro inibendo specificamente la proliferazione anomala e l'attività delle cellule tumorali e inducendone l'apoptosi. Tuttavia, per quanto riguarda l'ambito di applicazione specifico, il dosaggio ottimale e l'effettivo effetto terapeutico nel trattamento dei tumori, sono ancora necessarie ricerche più approfondite ed esplorazioni cliniche.

Assorbire

Metabolizzare

L'MPA viene metabolizzato dall'uridina difosfato glucosiltransferasi (UGT) in micofenolato glucuronide inattivo (MPAG). Il fegato è l’organo più attivo per l’UGT e il sito principale del metabolismo dell’MPA.

Bullingham et al. hanno scoperto che entro 1 ora dal trattamento, la concentrazione plasmatica di MPAG era inferiore alla concentrazione di MPA allo stesso tempo, ma in seguito era parecchie volte superiore. L’MPAGt1/2 medio è simile all’MPA, mentre l’MPAGAUC totale è da quattro a cinque volte superiore all’MPA e, di conseguenza, il suo tasso medio di clearance plasmatica è da quattro a cinque volte inferiore all’MPA.

Alla fine degli anni ’90, Shipkova et al. hanno isolato altri due metaboliti dell'MPA dal sangue dei riceventi il ​​trapianto: acido micofenlico acido acil gluconico (AcMPAG) e acido micofenlico acido fenil gluconico (MPAG1). Gli MPAG1 non hanno effetto inibitorio sull'IMPDH e non partecipano alle risposte immunitarie; Esperimenti in vitro hanno dimostrato che AcMPAG può inibire l'IMPDH ricombinante umano di tipo II (rh IMPDH-II) e sopprimere la proliferazione dei linfociti (3,4). D'altra parte, AcMPAG può legarsi covalentemente alle proteine ​​plasmatiche e ad altre macromolecole, che è considerato il loro meccanismo immunitario e tossico.

Circolazione enteroepatica

La proteina 2 associata alla multiresistenza ai farmaci (MRP2) è espressa sulla superficie delle cellule epatiche e la sua funzione è quella di espellere i coniugati endogeni e i metaboliti dei farmaci nella bile. Kobayashi et al. ha confermato che l'escrezione biliare di MPAG si basa su MRP2 per essere completata. Anche l'MPA libero (fMPA) è un substrato per MRP2, ma sembra che MRP2 preferisca MPAG rispetto a MPA. Quando la bile entra nell'intestino tenue, l'MPAG viene degradato in MPA sotto l'azione di microrganismi e riassorbito nella circolazione sistemica.

Questo processo è noto come circolazione enteroepatica (EHC) dell'MPA, che mostra un secondo picco (più piccolo del primo picco) che appare 6-12 ore dopo la somministrazione sulla curva temporale del farmaco. È stato confermato che l'EHC può aumentare l'MPA-AUC in media del 37%. La ricerca ha dimostrato che l'effetto dell'MPAEHC influenza significativamente il metabolismo in vivo dell'MMF. Fattori che influenzano la secrezione e l’escrezione biliare nel corpo, come colite, diarrea e antibiotici, possono alterare la funzione di assorbimento intestinale e/o il numero del microbiota intestinale, tutti fattori che possono causare cambiamenti significativi nel metabolismo in vivo dell’MMF.

Eliminare

L'MPAG viene secreto ed escreto nelle urine attraverso i tubuli renali. La somministrazione orale di MMF radiomarcato può recuperare completamente la dose somministrata, con il 93% presente nelle urine e il 6% nelle feci. La maggior parte viene escreta nelle urine sotto forma di MPAG e quantità molto piccole vengono escrete nelle urine sotto forma di MPA.

Shaw et al. ritengono che tre fattori regolino il tasso di eliminazione dell'MPA: (1) UGT nel fegato e nel tratto gastrointestinale; (2)MPA-EHC; (3) Grado di dissociazione dell,AMP. I fattori che possono causare cambiamenti significativi nel tasso di eliminazione dell’MPA o che sono correlati ad esso comprendono l’insufficienza renale acuta o cronica, la concomitante somministrazione di immunosoppressori come CsA e corticosteroidi e il tempo trascorso dopo il trapianto. Un altro possibile fattore sono le differenze razziali.

MPA gratuita

Il tasso vincolante diAcido micofenolicoall'albumina è circa il 97% e l'fMPA dei pazienti trapiantati stabili rappresenta l'1-3% dell'MPA totale. L'inibizione dell'IMPDH e l'inibizione della proliferazione dei linfociti stimolata dai mitogeni dipendono dalla concentrazione di fMPA. Le caratteristiche del legame all’albumina e i fattori del paziente possono alterare significativamente l’fMPA e l’AUC dell’fMPA.

Shaw et al. ritengono che la misurazione della concentrazione di MPA libero e della concentrazione totale di MPA possa aiutare a misurare l'esposizione all'MPA e che i seguenti fattori possano ridurre significativamente il tasso di legame dell'MPA all'albumina: (1) pazienti con disfunzione renale precoce dopo trapianto di rene; (2) Pazienti con insufficienza renale cronica; (3) Pazienti postoperatori precoci dopo trapianto di fegato; (4) Pazienti con albumina bassa e/o bilirubina alta. In uno studio sul trapianto di rene pediatrico, è stato riscontrato che l'AUC dell'fMPA è un fattore importante che causa effetti collaterali correlati al MMF, con un aumento del rischio di leucopenia o infezione quando la dose è superiore a 0,4 mg/l.

L'acido micofenolico (MPA) è un prodotto naturale con significativa attività farmacologica, inizialmente isolato da funghi. Come immunosoppressore, è ampiamente utilizzato nella terapia antirigetto dopo il trapianto di organi e presenta anche varie attività biologiche come effetti antivirali, anti-tumorali e ant-infiammatori. La scoperta dell'MPA può essere fatta risalire alla fine del XIX secolo, quando gli scienziati iniziarono a studiare i metaboliti dei funghi. Nel 1893, lo scienziato italiano Bartolomeo Gosio isolò per la prima volta una sostanza con attività antibatterica dal mezzo di coltura del fungo Penicillium mentre lo studiava.

Gosio scoprì che la sostanza poteva inibire la crescita del Bacillus anthracis, ma a causa delle limitazioni delle tecniche analitiche dell'epoca, non fu in grado di identificarne completamente la struttura chimica. Successivamente fu confermato che questa sostanza era l'MPA, ma poiché la ricerca di Gosio non fu ampiamente diffusa, i veri scopritori dell'MPA sono generalmente considerati ricercatori successivi. All'inizio del XX secolo, con lo sviluppo della microbiologia e della chimica organica, gli scienziati iniziarono a studiare sistematicamente i metaboliti dei funghi.

Nel 1913, gli scienziati americani Alsberg e Black isolarono una sostanza acida dal terreno di coltura del Penicillium stolonifera e la chiamarono "acido micofenolico", che significa "acido fenolico prodotto dai funghi". Ne hanno preliminarmente descritto le proprietà antibatteriche, ma la loro struttura precisa non è stata ancora determinata. L'identificazione della struttura chimica dell'MPA ha attraversato un lungo processo. Negli anni Quaranta e Cinquanta, con lo sviluppo della tecnologia cromatografica e dell'analisi spettroscopica (come la risonanza magnetica nucleare, ultravioletta e infrarossa), gli scienziati furono in grado di analizzare in modo più accurato le strutture di prodotti naturali complessi.