Compresse di tesamorelinasono una formulazione farmaceutica contenente il principio attivo Tesamorelina, utilizzata principalmente per il trattamento di specifiche malattie metaboliche. È un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) sintetizzato artificialmente che stimola la secrezione dell'ormone della crescita (GH) dall'ipotalamo, regolando così processi fisiologici come il metabolismo dei grassi, la sintesi proteica e la crescita ossea. Può agire direttamente sul recettore GHRH nella ghiandola pituitaria anteriore, promuovendo il rilascio dell'ormone della crescita endogeno, piuttosto che integrare direttamente l'ormone della crescita esogeno. Tesamorelin è l'unico farmaco approvato dalla FDA per il trattamento dell'accumulo di grasso addominale (disturbo del metabolismo dei grassi) nei soggetti infetti da HIV. I pazienti affetti da HIV possono sperimentare una ridistribuzione del grasso (come aumento del grasso addominale e diminuzione del grasso degli arti) a causa della terapia antiretrovirale a lungo termine (ART). Questo farmaco può ridurre significativamente il volume del grasso sottocutaneo nell'addome e migliorare la forma del corpo.
I nostri prodotti
| Nome del prodotto | Polvere di tesamorelina | Compresse di tesamorelina | Iniezione di Tesamorelin |
| Tipo di prodotto | Polvere | Tavoletta | liquido |
| Purezza del prodotto | Maggiore o uguale al 99% | Maggiore o uguale al 99% | Maggiore o uguale al 99% |
| Specifiche del prodotto | 100 g/1 kg/ecc. | 12,5 mg/20 mg | 2 mg/2 ml |
| Forma del prodotto | Sintesi organica | Prendi per via orale | Sintesi organica |
Certificato di autenticità di Tesamorelin
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| Certificato di analisi | ||
| Nome composto | Tesamorelin | |
| Grado | Grado farmaceutico | |
| N. CAS | 218949-48-5 | |
| Quantità | 337,3 kg | |
| Norma di imballaggio | 25 kg/fusto | |
| Produttore | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lotto n. | 202501090033 | |
| MFG | 9 gennaio 2025 | |
| ESP | 8 gennaio 2028 | |
| Articolo | Standard aziendale | Risultato dell'analisi |
| Aspetto | Polvere bianca o quasi bianca | Conforme |
| Contenuto d'acqua | Inferiore o uguale al 5,0% | 0.39% |
| Perdita all'essiccazione | Inferiore o uguale all'1,0% | 0.28% |
| Metalli pesanti | Pb Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. |
| Come inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Inferiore o uguale a 0,5 ppm | N.D. | |
| Purezza (HPLC) | Maggiore o uguale al 99,0% | 99.80% |
| Singola impurità | <0.8% | 0.44% |
| Conta microbica totale | Inferiore o uguale a 750cfu/g | 80 |
| E.Coli | Inferiore o uguale a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanolo (tramite GC) | Inferiore o uguale a 5000 ppm | 500 ppm |
| Magazzinaggio | Conservare in un luogo sigillato, buio e asciutto a una temperatura inferiore a 2-8 gradi | |
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Compresse di tesamorelinaè un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) sintetizzato artificialmente, utilizzato principalmente per trattare i disturbi del metabolismo del grasso addominale causati dalla terapia antiretrovirale (ART) in soggetti infetti da HIV.
Sfide tecniche e soluzioni per le compresse orali di Tesamorelin
Degradazione dell'acido gastrico: l'acido gastrico (pH 1,5-3,5) può idrolizzare i legami ammidici ed esterici nei peptidi, portando all'inattivazione del farmaco.
Idrolisi enzimatica intestinale: la tripsina, la chimotripsina e altri enzimi possono scindere specificamente le catene polipeptidiche, distruggendo le strutture dei farmaci.
Assorbimento di umidità: Tesamorelin tende ad assorbire l'umidità ambientale, causando aggregazioni o degradazione.
Problemi di stabilità e strategie di protezione
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
Co-somministrazione di inibitori enzimatici: combinazione di inibitori degli enzimi intestinali (come Camostat, inibitori della tripsina della soia) o potenziatori della penetrazione (come colato di sodio, sodio lauroil solfato) per ridurre la degradazione del farmaco e favorire l'assorbimento.
Eccipienti stabilizzanti: aggiunta di riempitivi come mannitolo e lattosio, nonché adesivi come idrossipropilcellulosa (HPC), per migliorare la durezza della compressa e la resistenza all'umidità.
Peso molecolare eccessivo: il peso molecolare della Tesamorelina (5111,6 Da) supera di gran lunga la soglia per il trasporto attivo da parte delle cellule intestinali (solitamente<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
Carica superficiale polare: i gruppi carichi di peptidi (come arginina e lisina) interagiscono con il doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, ostacolando il trasporto transmembrana.
Tecnologia di miglioramento della penetrazione
Tecnologia dei nanocarrier: incapsulamento di farmaci in liposomi, nanoparticelle polimeriche o nanoparticelle lipidiche solide (SLN) per favorire l'assorbimento attraverso meccanismi di endocitosi o fusione della membrana. Ad esempio, l’uso del copolimero dell’acido polilattico idrossiacetico (PLGA) per preparare nanoparticelle può migliorare significativamente il tempo di ritenzione dei farmaci nell’intestino.
Modificazione chimica: aumento della lipofilia del farmaco attraverso la modificazione della coniugazione del glicole polietilenico (PEG) o degli acidi grassi. Ad esempio, combinando covalentemente Tesamorelin con acido laurico per formare un profarmaco e migliorare la permeabilità della membrana.
Tecnologia dei liquidi ionici: utilizzo di liquidi ionici (come 1-butil-3-metilimidazolio esafluorofosfato) per dissolvere i farmaci e formare soluzioni a bassa viscosità per migliorare la permeabilità della mucosa intestinale.
Effetto di primo passaggio: dopo che il farmaco orale è stato assorbito attraverso l'intestino, una parte di esso viene metabolizzata dal fegato, con conseguente diminuzione dell'esposizione sistemica.
Differenze individuali: esistono differenze individuali nel pH intestinale, nell'attività enzimatica e nell'espressione della proteina trasportatrice, che influenzano la consistenza dell'assorbimento del farmaco.
Ottimizzazione della biodisponibilità
Consegna assistita con microaghi: in combinazione con la tecnologia transdermica dei microaghi, si formano microcanali sulla superficie della mucosa intestinale per favorire l'assorbimento diretto del farmaco.
Tecnologia di stampa 3D: strutture di compresse personalizzate (come compresse multi-strato, nuclei a rilascio- sostenuto) per ottenere un rilascio mirato di farmaci in parti specifiche dell'intestino. Ad esempio, utilizzando la tecnologia di modellazione a deposizione fusa (FDM) per stampare compresse dello strato interno contenenti inibitori enzimatici e compresse dello strato esterno contenenti farmaci.
Progettazione assistita dall'intelligenza artificiale (AI): utilizzo di modelli di apprendimento automatico per prevedere le interazioni degli eccipienti dei farmaci e i parametri di processo, ottimizzando le formulazioni delle compresse. Ad esempio, utilizzando l'algoritmo della foresta casuale per individuare lo spessore ottimale del materiale di rivestimento e la capacità di carico delle nanoparticelle.
Processo di produzione delle compresse orali di Tesamorelin
Preparazione delle materie prime
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
Liofilizzazione: congelare la soluzione peptidica purificata a -80 gradi, sublimare sotto vuoto per rimuovere l'umidità e ottenere una materia prima bianca e polverosa. Conservare a -20 gradi per evitare il degrado.
tecnologia di preparazione
Compresse di nanoparticelle con rivestimento enterico
Preparazione delle nanoparticelle: è stato utilizzato il metodo di evaporazione del solvente per emulsione: Tesamorelin (5% p/v) e PLGA (10% p/v) sono stati sciolti in diclorometano e miscelati con una fase acquosa contenente alcol polivinilico (PVA, 2% p/v). Dopo l'emulsificazione ad ultrasuoni, il solvente organico è stato evaporato e le nanoparticelle sono state raccolte mediante centrifugazione.
Compressione delle compresse: mescolare nanoparticelle (30% p/p), cellulosa microcristallina (50% p/p) e stearato di magnesio (2% p/p), impacco secco per ottenere le compresse centrali. Rivestimento: immergere il nucleo della compressa in una soluzione di etanolo contenente HPMCP (10% p/v) e asciugarla per formare uno strato di rivestimento enterico.
Compresse di pellet liquido ionico
Preparazione delle microsfere: Metodo di estrusione a rotazione: sciogliere Tesamorelin (5% p/v) nel liquido ionico 1-butil-3-metilimidazolio esafluorofosfato, mescolare con idrossipropilmetilcellulosa (20% p/v), estrudere in strisce e arrotolare in microsfere (diametro 1-2 mm).
Assemblaggio della compressa: miscelare microsfere (40% p/p), lattosio (40% p/p) e sodio carbossimetilcellulosa reticolata (10% p/p), granulazione a umido, pressatura della compressa e rivestimento.
Convalida e ottimizzazione dei processi
Prova di dissoluzione
Il metodo USP Type II paddle è stato utilizzato per determinare la curva di rilascio del farmaco in condizioni di pH 1,2 (simulazione del fluido gastrico) e pH 6,8 (simulazione del fluido intestinale) per garantire l'integrità del rivestimento enterico.
Studio di stabilità
Durante i test accelerati (40 gradi/75% UR) e i test a lungo-termine (25 gradi/60% UR), controllare regolarmente l'aspetto, il contenuto e le sostanze correlate delle compresse per confermare la data di scadenza (solitamente maggiore o uguale a 24 mesi).
Test di bioequivalenza (BE).
Attraverso uno studio incrociato di volontari sani, le curve di concentrazione ematica nel tempo di compresse orali e iniezioni vengono confrontate per verificare se la biodisponibilità soddisfa lo standard (di solito richiede una biodisponibilità relativa maggiore o uguale all'80%).
Il posizionamento unico di Tesamorelin: diverso dall'effetto mirato dei normali peptidi che rilasciano l'ormone della crescita (GHRH)
Il peptide di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) è un neuropeptide secreto dall'ipotalamo che regola il metabolismo, la crescita e la funzione immunitaria attivando la secrezione dell'ormone della crescita (GH) nella ghiandola pituitaria anteriore. Gli analoghi tradizionali del GHRH, come Sermorelin, hanno applicazioni cliniche limitate a causa della loro breve emivita-e della bassa biodisponibilità.Compresse di tesamorelina, come analogo del GHRH sintetizzato artificialmente, hanno mostrato differenze significative nel meccanismo d'azione, nella farmacocinetica e nelle indicazioni cliniche attraverso l'ottimizzazione strutturale e la progettazione mirata, in particolare nel trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico correlati all'HIV.
Differenze strutturali molecolari: dai peptidi naturali agli analoghi altamente selettivi
Il GHRH naturale è composto da 44 aminoacidi (GHRH (1-44)), con la sua regione attiva centrale situata negli aminoacidi N-terminali 1-29, di cui 1-21 sono sequenze essenziali e 22-29 migliorano l'affinità di legame con i recettori. GHRH attiva la via di segnalazione accoppiata alle proteine G legandosi al dominio extracellulare del recettore GHRH (GHRH-R) nella ghiandola pituitaria anteriore, promuovendo la sintesi e il rilascio di GH. Tuttavia, il GHRH naturale viene facilmente degradato dalla dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) nel sangue e ha una certa affinità per il GHRH-R nei tessuti non ipofisari come grasso e muscoli, portando a effetti fuori bersaglio.
Tesamorelin ottiene un miglioramento mirato attraverso le seguenti modifiche strutturali:
Modifica dell'acetilazione N-terminale: introduzione di un gruppo acetile all'N-terminale dell'istidina (His) per bloccare il sito di clivaggio del DPP-IV e prolungare l'emivita-a 2-3 ore (il GHRH naturale richiede solo 5-10 minuti).
Sostituzione del D-amminoacido: sostituisci il L-triptofano in posizione 2 con il D-triptofano per migliorare il legame stereoselettivo con GHRH-R e ridurre l'attivazione incrociata di altri recettori accoppiati a proteine G (come i recettori VIP).
Troncamento e funzionalizzazione del C-terminale: mantenendo la sequenza principale 1-29 del GHRH naturale, ma introducendo amminoacidi non naturali (come la metillisina) attraverso la sintesi chimica per ottimizzare l'interazione con il dominio transmembrana del recettore e migliorare l'efficienza di trasduzione del segnale.
| Caratteristica | GHRH naturale (1-44) | Tesamorelin |
| Composizione degli aminoacidi | 44 L-amminoacidi | 29 aminoacidi (incluso D-triptofano) |
| Metà-vita | 5-10 minuti | 2-3 ore |
| Selettività recettoriale | Basso (recettori VIP facilmente incrociabili) | Alto (solo attivando GHRH-R) |
| Stabilità degli enzimi | Facilmente degradabile dal DPP-IV | Resistente all'idrolisi enzimatica |
Differenze mirate nel legame del recettore e nella trasduzione del segnale
Distribuzione e funzione dei recettori GHRH
GHRH-R appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) ed è espresso principalmente nelle cellule dell'ormone della crescita dell'ipofisi anteriore, ma anche a bassi livelli nel tessuto adiposo, nel muscolo scheletrico, nel pancreas e nelle cellule immunitarie. Gli analoghi tradizionali del GHRH, come il Sermorelin, possono attivare simultaneamente i recettori tissutali non ipofisari a causa della loro bassa affinità, portando a effetti fuori bersaglio come la resistenza all'insulina o la lipolisi.
Meccanismo di legame mirato di Tesamorelin
Legame ad alta affinità
L'affinità di legame di Tesamorelin con GHRH-R (Kd ≈ 0,2 nM) è significativamente superiore a quella del GHRH naturale (Kd ≈ 1,5 nM), a causa della maggiore interazione idrofobica tra il suo D-triptofano e l'anello extracellulare del recettore.
Le simulazioni di docking molecolare hanno mostrato che la metillisina C-terminale - di Tesamorelin può essere inserita nella tasca idrofobica del dominio transmembrana del recettore, stabilizzando la conformazione del recettore e promuovendo l'attivazione della proteina G s.
Attivazione specifica organizzativa
Targeting prioritario dell'ipofisi: la concentrazione di Tesamorelin nella ghiandola pituitaria è 10-20 volte superiore a quella del plasma, a causa dell'elevata permeabilità del letto capillare ipofisario ai grandi peptidi molecolari e della densità di espressione locale di GHRH-R significativamente più elevata rispetto ai tessuti periferici.
Desensibilizzazione dei tessuti periferici: l'uso a lungo termine di Tesamorelin non sovraregola l'espressione di GHRH-R nel grasso o nei muscoli, mentre il GHRH naturale può causare una sottoregolazione dei recettori a causa della stimolazione prolungata, portando alla resistenza ai farmaci.
Selettività del percorso del segnale
Compresse di tesamorelinaattiva principalmente la via G s-cAMP PKA, promuove la trascrizione del gene GH e ha effetti di attivazione più deboli sulle vie G i o G q (che possono mediare la disgregazione dei grassi o le risposte infiammatorie).
Esperimenti su animali hanno dimostrato che il trattamento con Tesamorelin non aumenta il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo di ratto, mentre dosi uguali di GHRH naturale possono aumentare significativamente i livelli di acidi grassi liberi nel plasma.
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