Ivermectina e pirantel pamoato

Il meccanismo principale dell'ivermectina è quello di attivare i GluCl degli invertebrati, portando all'afflusso di ioni cloruro e causando iperpolarizzazione neuromuscolare. Tuttavia, sebbene i mammiferi siano privi di GluCl nei loro corpi, i farmaci possono produrre effetti non mirati attraverso i seguenti percorsi:

Reattività crociata del recettore GABA: alte dosi di ivermectina possono aumentare l'attività dei recettori dell'acido gamma aminobutirrico (GABA) nei mammiferi, influenzando la funzione del sistema nervoso centrale. La ricerca ha dimostrato che i Collie hanno difetti della glicoproteina P- (P-gp) dovuti a mutazioni del gene MDR1, che impediscono l'efficace escrezione di ivermectina dal cervello e possono portare a neurotossicità come atassia e tremori.
Disfunzione mitocondriale: esperimenti in vitro hanno dimostrato che l'ivermectina può indurre rotture del doppio filamento del DNA nelle cellule di cancro cervicale umano (HeLa) e attivare l'autofagia attraverso la via AMPK/mTOR, suggerendo la sua potenziale genotossicità per le cellule eucariotiche.
Persistenza ambientale: i residui di ivermectina negli escrementi animali possono persistere nel suolo e nell'acqua per lungo tempo, ponendo un rischio di esposizione cronica a organismi non bersaglio come lombrichi e invertebrati acquatici.

Il pirantel pamoato induce paralisi spastica muscolare stimolando il parassita nAChR, ma i suoi effetti sugli organismi non bersaglio si riflettono principalmente in:

Reattività crociata dei nAChR nei mammiferi: sebbene esistano differenze strutturali tra i nAChR muscolari dei mammiferi e i recettori dei parassiti, dosi elevate di Pyrantel- possono causare un'iperstimolazione dei muscoli scheletrici, con conseguente debolezza muscolare o depressione respiratoria.
Disturbo della comunità microbica: i residui di pirantel nel suolo possono inibire l'attività dei batteri nitrificanti e influenzare i processi del ciclo dell'azoto.
Diffusione dei geni di resistenza ai farmaci: l'esposizione a lungo termine a basse-dosi può provocare mutazioni nel gene nAChR dei parassiti, portando allo sviluppo di resistenza ai farmaci e influenzando indirettamente l'equilibrio ecologico.

Soglia dell'effetto dell'esposizione: stabilire una curva di dose biologica-risposta non mirata per determinare la concentrazione senza effetti osservati (NOEC). Ad esempio, l’ivermectina ha una NOEC di 0,05 mg/kg per i lombrichi.
Ecological risk index: Combining drug environmental persistence (DT50), bioaccumulation (BCF), and toxicity (EC50), calculate the environmental risk quotient (RQ). When RQ>1, occorre attivare misure di controllo.
Classificazione della sensibilità: sviluppare linee guida farmacologiche differenziate per specie diverse (come i Collie rispetto ai cani normali).

Tecnologia farmacologica di precisione: sviluppo di regimi di dosaggio specifici per peso/razza, come lo screening dei cani mutanti MDR1 attraverso test genetici.
Tecnologia di bonifica ambientale: utilizzo dell'ossidazione dell'ozono o della degradazione microbica per ridurre i residui di farmaci.
Sviluppo di terapie alternative: esplorare prodotti naturali (come l’estratto di Melia azedarach) o tecniche di editing genetico (come l’interferenza dell’RNA) per ridurre l’uso di farmaci chimici.

Standard sui limiti dei residui: stabilire il limite massimo dei residui (MRL) per l'ivermectina negli alimenti di origine animale, come il regolamento UE di 10 μ g/kg per la carne bovina.
Controllo delle emissioni ambientali: è necessario che gli allevamenti effettuino un trattamento innocuo delle feci medicate e vietino lo scarico diretto nei corpi idrici.
Rete di monitoraggio della resistenza ai farmaci: creare un database globale sulla resistenza ai farmaci dei parassiti per guidare gli aggiustamenti della strategia terapeutica clinica.