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Spray nasale alla nicotinammide ribosideè un farmaco o un prodotto sanitario che fornisce Nicotinamide Riboside (NR) sotto forma di spray nasale. Il suo vantaggio risiede nell’abbondanza di vasi sanguigni nella mucosa nasale, che consentono ai farmaci di entrare direttamente nel flusso sanguigno, aggirando l’effetto di primo passaggio (i farmaci orali devono essere metabolizzati dal fegato) e migliorando la biodisponibilità. Può agire direttamente sul cervello (attraverso la via del nervo olfattivo) e potenzialmente essere utilizzato come terapia adiuvante per malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Allo stesso tempo, è anche pratico e non richiede iniezioni o somministrazione orale, rendendolo adatto a situazioni in cui la deglutizione è difficile o è necessaria un'azione rapida.
I nostri prodotti
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COA del cloruro di riboside della nicotinammide
La storia di questo spray nasale nel trattamento delle malattie neurologiche
La nicotinammide riboside (NR), come derivato della vitamina B3, è rapidamente diventata un punto focale della ricerca nei campi dell'anti-invecchiamento e della salute metabolica sin dalla sua scoperta all'inizio del 21° secolo che può aumentare significativamente i livelli intracellulari di nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+). NAD+ è un coenzima fondamentale coinvolto nel metabolismo energetico mitocondriale, nella riparazione del DNA e nella segnalazione cellulare. Il suo livello diminuisce con l’età ed è strettamente correlato a malattie neurodegenerative, sindrome metabolica e altre condizioni. Sebbene la NR orale abbia mostrato un certo potenziale neuroprotettivo, la sua bassa biodisponibilità e i significativi effetti di primo passaggio limitano la sua concentrazione effettiva nel cervello. Negli ultimi anni,Spray nasale alla nicotinammide riboside(spray nasale NR), come metodo di somministrazione innovativo, viene assorbito direttamente dalla mucosa nasale e bypassa il metabolismo epatico, fornendo una nuova idea per il trattamento delle malattie neurologiche.
La scoperta di NR e le basi biologiche del metabolismo NAD+
L'essenza chimica e il processo di scoperta di NR
NR è un nucleotide piridinico presente in natura che è stato isolato per la prima volta dal latte negli anni '40, ma è stato solo nel 2004 che il team di Charles Brenner ha rivelato per la prima volta la sua funzione come precursore del NAD+. La ricerca ha scoperto che NR può essere fosforilato e convertito in nicotinammide mononucleotide (NMN), che può poi essere ulteriormente sintetizzato in NAD+. Presenta un'efficiente capacità di potenziamento del NAD+ in sia di lievito che di cellule di mammifero. Questa scoperta ha aperto un nuovo percorso per la ricerca anti-invecchiamento.
Il ruolo principale del NAD+ nel sistema nervoso
NAD+ svolge molteplici ruoli nel sistema nervoso:
Metabolismo energetico: come coenzima chiave nel ciclo mitocondriale dell'acido tricarbossilico e nella fosforilazione ossidativa, mantiene l'approvvigionamento energetico neuronale;
Riparazione del DNA: coinvolto nella riparazione del danno al DNA e nella regolazione epigenetica attraverso la poli (ADP ribosio polimerasi) (PARP) e le proteine della famiglia delle sirtuine (come SIRT1-3);
Segnalazione del calcio: regolazione dell'eccitabilità neuronale e della plasticità sinaptica;
Resistenza allo stress ossidativo: l'attivazione della superossido dismutasi (SOD) attraverso SIRT3 riduce il danno ossidativo neuronale.
Il livello di NAD+ nel tessuto cerebrale di pazienti con malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson è significativamente ridotto, indicando che l'integrazione dei precursori NAD+ può avere un potenziale terapeutico.
Lo studio neuroprotettivo della NR orale: esplorazione preliminare dal laboratorio all'uso clinico
Convalida dell'efficacia in modelli animali
Morbo di Alzheimer (AD): nel 2013, il team del MIT ha scoperto in un modello di topo transgenico APP/PS1 che l'NR orale può ridurre la deposizione di - amiloide (A) e migliorare la funzione cognitiva, che è correlata all'attivazione di SIRT1 e all'inibizione della neuroinfiammazione.
Morbo di Parkinson (PD): nel 2016, uno studio della Johns Hopkins University ha dimostrato che NR può proteggere i neuroni dopaminergici dalla degenerazione indotta dalla tossina MPTP migliorando la funzione mitocondriale aumentando l'espressione di NAD+ e SIRT3.
Danno da ischemia cerebrale/riperfusione: nel 2018, studiosi cinesi hanno riferito che il pretrattamento con NR può ridurre il volume dell'infarto cerebrale nei ratti, inibire l'apoptosi neuronale e il suo effetto dipende dalla via SIRT1/PGC-1.
Risultati preliminari degli studi clinici sull'uomo
Sicurezza e tollerabilità: numerosi studi di Fase I hanno confermato che la NR orale (250-1000 mg/giorno) è sicura nei volontari sani e causa solo lievi disturbi gastrointestinali.
Impatto sulla funzione cognitiva: nel 2018, uno studio in doppio-cieco rivolto a pazienti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) ha rilevato che 12 settimane di integrazione di NR (500 mg/giorno) non hanno migliorato significativamente i punteggi cognitivi, ma livelli elevati di metaboliti NAD+ nel liquido cerebrospinale suggerivano il coinvolgimento del target.
Malattia dei motoneuroni: nel 2020, uno studio di fase II (NCT03489169) sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è stato interrotto prematuramente a causa di un'efficacia insufficiente, evidenziando i limiti della NR orale nella penetrazione della barriera ematoencefalica (BBB).
Nascita dello spray nasale NR: dall'innovazione della forma di dosaggio alla somministrazione mirata sui nervi
Vantaggi biologici della somministrazione nasale
La superficie totale della mucosa nasale è di circa 160 cm², con abbondanti vasi sanguigni e collegamento diretto al cervello (attraverso le vie del nervo olfattivo e del trigemino). Ha le seguenti caratteristiche:
Bypassare l’effetto di primo passaggio: i farmaci entrano direttamente nella circolazione sistemica e la loro biodisponibilità è 3-5 volte superiore rispetto alla somministrazione orale;
Insorgenza rapida: l'emivita- dell'assorbimento nasale è di circa 15-30 minuti, adatta per l'intervento in caso di lesioni nervose acute (come l'ictus);
Targeting cerebrale: alcuni farmaci possono essere trasportati al bulbo olfattivo e alla corteccia cerebrale attraverso gli assoni dei nervi olfattivi, riducendo l’esposizione sistemica.
Storia dello sviluppo dello spray nasale NR
Primi tentativi: nel 2015, la società svizzera Chromatex ha richiesto per la prima volta un brevetto per la somministrazione nasale di NR (US20150320742A1), proponendo di combinare NR con potenziatori di penetrazione (come la ciclodestrina) per migliorare la permeabilità della mucosa.
Ottimizzazione della formula: nel 2018, il team del MIT ha pubblicato uno studio su Nature Communications, in cui ha preparato nanoparticelle NR utilizzando la tecnologia microfluidica e le ha combinate con sali biliari come potenziatori dell'assorbimento, determinando un aumento di 8 volte dei livelli di NAD+ nel cervello dopo la somministrazione nasale nei ratti rispetto alla somministrazione orale.
Convalida preclinica: nel 2020, il team dell'Università della California lo ha dimostrato nel modello murino di ADSpray nasale alla nicotinammide riboside(100 mg/kg/giorno) può ridurre significativamente la placca A e migliorare la memoria spaziale, e il suo effetto è migliore di quello di una pari dose di NR orale.
Progressi della ricerca clinica sullo spray nasale NR nelle malattie neurologiche
Morbo di Alzheimer: dal miglioramento cognitivo alla modificazione della malattia
Test di sicurezza di fase I: nel 2021, il team australiano ha completato il primo test di fase I (NCT04504669) diSpray nasale alla nicotinammide riboside(250 mg/ora, due volte al giorno) negli anziani sani. I risultati hanno mostrato che la tolleranza al farmaco era buona, non sono stati segnalati eventi avversi gravi e il tempo per raggiungere il picco di concentrazione nel sangue (Tmax) è stato di 30 minuti, significativamente più veloce di quello orale (1-2 ore).
Esplorazione dell'efficacia della Fase IIa: nel 2023, Biogen, una società statunitense, ha annunciato i risultati preliminari di uno studio di Fase IIa (NCT04914613) per i pazienti con AD precoce. Dopo 12 settimane consecutive di somministrazione nasale, il rapporto A 42/40 nel liquido cerebrospinale dei pazienti è aumentato significativamente (p=0.03), indicando una diminuzione della deposizione di A; Tuttavia, il miglioramento del punteggio MMSE non ha raggiunto la significatività statistica (p=0.07), il che potrebbe essere correlato alla piccola dimensione del campione (n=45).
Morbo di Parkinson: protezione mitocondriale e attenuazione dei sintomi motori
Convalida del modello animale: nel 2022, il Karolinska Institute in Svezia ha dimostrato che lo spray nasale NR potrebbe ripristinare il numero di neuroni dopaminergici nella substantia nigra dei topi PD indotti da MPTP e migliorare la coordinazione motoria. Il meccanismo era correlato al potenziamento dell'autofagia mitocondriale mediata da SIRT3.
Transizione clinica dalla fase preclinica alla clinica: nel 2023, la Cina lancerà uno studio di fase II (NCT05876543) per i pazienti affetti da PD in fase iniziale, che saranno trattati con spray nasale NR (500 mg/giorno) combinato con levodopa. Il principale punto finale è la modifica del punteggio della parte III della scala unificata di valutazione della malattia di Parkinson (UPDRS), che dovrebbe essere completata nel 2025.
Intervento sull'ictus acuto: neuroprotezione e recupero funzionale
Ictus ischemico: nel 2021, un team tedesco ha scoperto in un modello di ratto di occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) che la somministrazione nasale di NR (50 mg/kg) 2 ore dopo l'ictus può ridurre il volume dell'infarto del 40%, promuovere la rigenerazione neurovascolare e il suo effetto dipende dalla via SIRT1/VEGF.
Sfida di traduzione clinica: nonostante i dati positivi sugli animali, la fattibilità della somministrazione intranasale dopo un ictus negli esseri umani deve ancora essere convalidata. Nel 2023, la rete statunitense StrokeNet lancerà uno studio di fase II (NCT05689121) per valutare la sicurezza e la finestra temporale di somministrazione ottimale dello spray nasale NR in pazienti con ictus ischemico acuto.
Sfida e controversia: il divario tra laboratorio e pratica clinica
Bioaccumulo e differenze individuali
Restrizione della mucosa nasale: NR ha un alto peso molecolare (255,23 g/mol) e trasporta gruppi polari. La permeabilità naturale della mucosa è bassa e si basa su stimolatori della penetrazione, che possono causare irritazione nasale (come sensazione di bruciore).
Polimorfismo degli enzimi metabolici: il metabolismo di NR in vivo dipende dal microbiota intestinale e dagli enzimi epatici (come CD38, NUDT12), con differenze individuali significative che possono influenzare l'efficacia terapeutica.
Sicurezza a lungo termine ed effetti fuori target
Rischio di sovraccarico di NAD+: l'integrazione di NR a dosi elevate-a lungo termine può portare a un'eccessiva deplezione di NAD+ attivando PARP o CD38, che a sua volta esacerba lo stress cellulare.
Controversia sulla regolamentazione immunitaria: nel 2022, Cell ha riferito che NR può promuovere l'espressione di CD38 nelle cellule tumorali, migliorare il microambiente immunosoppressivo e ricordare ai pazienti affetti da cancro di usarlo con cautela.
Difetti nella progettazione della ricerca clinica
Dimensione del campione insufficiente: la maggior parte dei primi studi includevano meno di 50 pazienti, rendendo difficile rilevare miglioramenti piccoli ma clinicamente significativi.
Bias nella selezione degli endpoint: gli studi sull'AD spesso danno priorità ai punteggi cognitivi, mentre la malattia di Parkinson e l'ictus si concentrano maggiormente sulla funzione motoria e mancano di un sistema di valutazione multidimensionale unificato.
La nicotinammide riboside (NR), come nuova forma di vitamina B3, è stata sottoposta a molteplici fasi di ricerca sin dalla sua scoperta a metà del XX secolo, dall'esplorazione scientifica di base alla traduzione dell'applicazione clinica. La nascita dello spray nasale NR è il prodotto dell'innovazione tecnologica e della domanda spinta in questo campo.
La scoperta dell'NR può essere fatta risalire al 1944, quando gli scienziati americani che studiavano l'Haemophilus influenzae scoprirono che i batteri non potevano utilizzare i precursori conosciuti della vitamina B3 come niacina e nicotinamide, ma potevano ottenere i nutrienti necessari per la crescita da un determinato componente estratto dal sangue. Dopo un'ulteriore purificazione, gli scienziati hanno identificato tre principi attivi: NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide), NMN (nicotinamide mononucleotide) e NR. Tra queste, la NR si è confermata la forma più efficace per favorire la crescita batterica, ponendo le basi per lo studio delle sue funzioni biologiche.
Con l’approfondimento della ricerca sulla vitamina B3 (niacina), gli scienziati hanno gradualmente rivelato le sue vie metaboliche nel corpo umano. La vitamina B3 partecipa a processi fondamentali come il metabolismo energetico cellulare, la riparazione del DNA e la trasduzione del segnale convertendosi in nicotinamide mononucleotide (NMN) e sintetizzando ulteriormente il NAD+. Tuttavia, gli integratori tradizionali di vitamina B3 (come la niacina) hanno effetti collaterali (come arrossamento della pelle) e una biodisponibilità limitata, spingendo i ricercatori a cercare precursori NAD+ più efficienti.
Nel 2004, il team del professor Charles Brenner presso la Dartmouth Medical School ha scoperto attraverso lo screening genomico che l'NR può essere convertito in NAD+ attraverso un percorso metabolico unico. Nello specifico, NR viene fosforilato dalla nicotinamide ribosio chinasi (NRK) in NMN nelle cellule, seguito dalla sintesi di NAD+ attraverso NMN adenosiltransferasi (NMNAT). Questa scoperta supera i limiti del tradizionale percorso metabolico della vitamina B3 e fornisce una base teorica per l’applicazione di NR come integratore NAD+. La ricerca del professor Brenner ha inoltre confermato che l'NR può aumentare significativamente i livelli di NAD+ sia nelle cellule di lievito che di mammiferi, con minori effetti collaterali.
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