Kisspeptin-10 Spray

Il cancro al seno è il tumore maligno con il più alto tasso di incidenza tra le donne. Il TNBC è l'indicazione principale dello spray KP-10 a causa della sua mancanza di recettori ormonali, HER2 negativo, alto tasso di metastasi (metastasi polmonari/fegato/cervello) e prognosi sfavorevole.
Effetto in vitro: per le cellule TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157), la somministrazione simulata di spray KP-10 (10-100nM) può inibire la migrazione cellulare del 60% -80%, ridurre l'invasione del 70%, indurre l'apoptosi del 40% e invertire il fenotipo EMT.

Esperimento animale in vivo: modello murino di xenotrapianto TNBC, spray nasale KP-10 (100 μ g/spray, due volte al giorno, per 6 settimane), numero di noduli metastatici polmonari ridotto dell'85% -95%, tasso di inibizione delle metastasi epatiche ha raggiunto l'80%, volume del tumore ridotto del 40% -50% e periodo di sopravvivenza dei topi prolungato del 30% -40%.
Potenziale di trasformazione clinica: i campioni clinici hanno confermato che il tasso positivo di espressione di GPR54 nel tessuto TNBC era del 65% e il tasso di inibizione delle metastasi dello spray KP-10 su pazienti TNBC positivi per GPR54 era significativamente superiore a quello dei pazienti negativi, che può essere utilizzato come trattamento ausiliario dopo l'intervento chirurgico per prevenire recidive e metastasi.

Il melanoma è il tumore cutaneo più maligno e che metastatizza rapidamente, con metastasi precoci ai polmoni, al fegato e al cervello e un basso tasso di sopravvivenza a 5 anni. Il gene KISS1 è stato scoperto per la prima volta nel melanoma. Lo spray KP-10 ha un forte effetto inibitorio naturale sulle metastasi del melanoma.
Specificità del meccanismo: il gene KISS1 è completamente metilato e silenziato nel melanoma metastatico. Lo spray KP-10 può attivare il segnale di demetilazione attraverso GPR54, ripristinare l'espressione endogena di KISS1, formare un feedback positivo di "KP-10 esogeno → attivazione endogena di KISS1 → inibizione delle metastasi" e bloccare efficacemente le metastasi.

Effetto in vivo: modello murino con metastasi polmonari di melanoma B16, spray per inalazione di aerosol KP-10 (50 μ g/ora, due volte al giorno, 4 settimane), numero di noduli metastatici polmonari ridotto del 90% -95%, bloccando quasi completamente le metastasi polmonari; Il tasso di inibizione della crescita del tumore primario è del 50% e non si verificano reazioni tossiche significative.
Valore clinico: può essere utilizzato come terapia adiuvante per il melanoma dopo l'intervento chirurgico per eliminare le micrometastasi; Oppure il trattamento palliativo in fase avanzata può ritardare la progressione delle metastasi e prolungare la sopravvivenza.

Il cancro dell'endometrio è un tumore maligno comune nel tratto riproduttivo femminile, che è soggetto a infiltrazione muscolare profonda, metastasi linfatiche e metastasi a distanza nella fase avanzata. Una bassa espressione di KISS1/GPR54 è strettamente correlata a una prognosi sfavorevole. Lo spray KP-10 inibisce le metastasi del cancro endometriale inibendo l'invasione delle cellule tumorali, bloccando l'angiogenesi linfatica e invertendo l'EMT.
Effetto in vitro: KP-10 può inibire l'invasione indotta da SDF-1 (tasso di inibizione 70% -80%), ridurre l'attività di MMP-2 e MMP-9, sovraregolare l'espressione della E-caderina e inibire la migrazione cellulare nelle cellule di cancro endometriale (Ishikawa, RL95-2).

Effetto in vivo: modello di xenotrapianto di cancro endometriale, spray per mucosa orale KP-10 (100 μ g/ora, due volte al giorno, 6 settimane), tasso di metastasi linfatiche ridotto del 60%, tasso di inibizione delle metastasi a distanza (polmone/fegato) raggiunto il 75% e la profondità dell'invasione tumorale significativamente ridotta.
Significato clinico: può essere utilizzato per prevenire le micrometastasi linfatiche dopo un intervento chirurgico precoce per il cancro dell'endometrio; La radioterapia e la chemioterapia combinate in fase avanzata possono aumentare l'inibizione delle metastasi e migliorare la prognosi.

Il cancro alla prostata è soggetto a metastasi ossee (con un tasso di incidenza dell’80%), che porta a dolore osseo, fratture, compressione del midollo spinale e compromette gravemente la qualità della vita. Lo spray KP-10 può inibire le metastasi ossee del cancro alla prostata inibendo l'invasione delle cellule del cancro alla prostata, bloccando la chemiotassi del microambiente osseo e inibendo l'attività degli osteoclasti.

Caratteristiche del meccanismo: le cellule tumorali della prostata esprimono altamente GPR54 e KP-10 può bloccare la chemiotassi ossea mediata da CXCR4/SDF-1, inibendo la migrazione delle cellule tumorali nel tessuto osseo; Inibisce contemporaneamente la differenziazione e l'attività degli osteoclasti, riducendo la distruzione ossea e alleviando il dolore osseo.
Effetto in vivo: il modello murino di metastasi ossee PC-3 di cancro alla prostata, KP-10 spray nasale (100 μ g/ora, due volte al giorno, 8 settimane), ha ridotto il numero di metastasi ossee del 70% -80%, ha ridotto significativamente il grado di distruzione ossea, ha alleviato il comportamento doloroso osseo dei topi e ha prolungato il periodo di sopravvivenza del 25%.

La chemioterapia è il trattamento principale per i tumori avanzati, ma dosi elevate sono altamente tossiche, soggette a resistenza ai farmaci e hanno scarsa efficacia nel trattamento delle micrometastasi. Lo spray KP-10 combinato con la chemioterapia (cisplatino, paclitaxel, doxorubicina) può inibire sinergicamente le metastasi, sensibilizzare la chemioterapia, ridurre la dose di chemioterapia e ridurre la tossicità.

Meccanismo collaborativo: KP-10 inverte l'EMT, ripristinando la sensibilità delle cellule tumorali resistenti ai farmaci chemioterapici; Inibire l'angiogenesi tumorale e aumentare l'arricchimento dei farmaci chemioterapici nei tessuti tumorali; Induzione dell’apoptosi delle cellule tumorali e uccisione sinergica delle cellule tumorali con farmaci chemioterapici.
Effetto combinato: nel modello TNBC, KP-10 spray+paclitaxel a basso dosaggio (1/2 dose convenzionale) può inibire le metastasi polmonari del 90%, che è superiore al solo paclitaxel (50%) o al solo KP-10 (70%); Il dosaggio dei farmaci chemioterapici è stato ridotto del 50%, la tossicità è stata ridotta del 60% e la sopravvivenza dei topi è stata estesa del 40%.

I tumori altamente metastatici (come il melanoma e il TNBC) spesso hanno una sensibilità ridotta a KP-10 a causa del silenziamento della metilazione dei geni KISS1/GPR54. In combinazione con farmaci di demetilazione (dexitabina, azacitidina), la metilazione transgenica reversibile e l'espressione GPR54 sovraregolata hanno migliorato significativamente l'effetto di inibizione del trasferimento dello spray KP-10.

Meccanismo di sensibilizzazione: i farmaci demetilanti inibiscono la DNA metiltransferasi, ripristinano l'espressione del gene KISS1/GPR54 e fanno sì che le cellule tumorali esprimano GPR54, aumentando la sensibilità al KP-10 di 3-5 volte.
Effetto combinato: nel modello di melanoma, dexitabina+KP-10 spray, il tasso di inibizione delle metastasi polmonari ha raggiunto il 95%, significativamente superiore a quello del solo KP-10 (70%); L’espressione di GPR54 è stata sovraregolata di 4 volte e il tasso di apoptosi delle cellule tumorali è aumentato di 2 volte.