Polvere di citrato di enclomifene, noto anche come clomifene citrato, è un composto organico, CAS 7599-79-3, la formula chimica è C32H36ClNO8. Polvere solida da bianca a biancastra con sapore amaro. Nel test di stabilità termica è stato dimostrato che la sua forma cristallina anidra ha una temperatura di inizio decomposizione di 218 ± 3 gradi C (determinata mediante calorimetria a scansione differenziale) e deve essere lavorata a temperatura controllata. Leggermente solubile in etanolo, cloroformio, triclorometano e acqua, non solubile in etere. La solubilità nella soluzione tampone fosfato (pH 7,4) è solo 0,12 mg/mL, mentre nell'acido cloridrico 0,1 N (pH 1,2), la solubilità aumenta a 52,3 mg/mL, indicando una significativa dipendenza dal pH della sua solubilità. Utilizzato principalmente come farmaco antiestrogeno, viene utilizzato per trattare malattie ginecologiche come sanguinamento uterino funzionale, sindrome dell'ovaio policistico, disturbi mestruali e amenorrea indotta da farmaci.
Il nostro prodotto
Enclomifene citrato COA
Polvere di citrato di enclomifeneè un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), il cui principio attivo è l'isomero E- (struttura trans) del clomifene. Ha un puro effetto antagonista sugli estrogeni ed è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipogonadismo maschile. La sua sintesi deve tenere conto della selettività stereo, del controllo della purezza e della fattibilità industriale. Di seguito viene fornita un'analisi dettagliata da tre dimensioni: metodo classico di sintesi multi-fase, processo di ottimizzazione del singolo solvente e tecnologia di controllo della morfologia dei cristalli.
Metodo classico di sintesi multi-fase: percorso stereoselettivo basato sulla reazione di Horner Wadsworth Emmons
1. Meccanismo di reazione e preparazione del sistema intermedio
Il percorso sintetico classico inizia con 4-idrossiacetofenone e N - (2-cloroetil) - dietilammina e costruisce la molecola bersaglio attraverso due reazioni chiave:
Passaggio 1: sintesi degli intermedi fenolo etere
Il 4-idrossiacetofenone subisce una reazione di sostituzione nucleofila con N - (2-cloroetil) - dietilammina in condizioni alcaline (come K2CO3/DMF) per produrre 4- (2-dietilamminoetossi) acetofenone. La reazione deve essere controllata ad una temperatura di 60-80 gradi per evitare la formazione di sottoprodotti, con una resa di circa l'85%.
Fase 2: reazione di Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Gli intermedi dell'etere fenolico e il dimetil cloruro (benzil) fosfonato vengono deprotonati in THF tramite NaH per generare carbanioni fosforilici, che poi subiscono addizione stereoselettiva con gruppi aldeidici per formare strutture E-olefiniche. La reazione deve essere condotta a una bassa temperatura di -78 gradi per sopprimere la formazione dell'isomero Z- e la proporzione finale dell'isomero E- può raggiungere oltre il 95%. Il post-trattamento viene separato mediante cromatografia su colonna, con una resa totale di circa il 60-65%.
2. Ottimizzazione del processo e controllo delle impurità
Selezione del solvente:
Il THF, come solvente polare non protonico, può dissolvere efficacemente i reagenti e stabilizzare gli intermedi di ioni carbonio negativi. Solventi alternativi come il diossano possono portare a una diminuzione del 30% della velocità di reazione.
Meccanismo di controllo stereoscopico:
L'effetto volume del reagente fosforilico promuove l'anione carbonio ad attaccare il gruppo aldeidico in una conformazione trans e la struttura dell'isomero E- viene confermata monitorando la costante di accoppiamento del doppio legame (J=15-16 Hz) tramite ¹ H NMR.
Fonte di impurità:
L'isomero Z- (zuclomifene) è l'impurità principale e il suo contenuto deve essere controllato a<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
I nostri prodotti
Processo di ottimizzazione del singolo solvente: sintesi efficiente nel sistema diclorometano
1. Punti di innovazione tecnologica
In risposta al complesso sistema di solventi e ai noiosi problemi di post-elaborazione del percorso classico, il metodo a solvente singolo utilizza il diclorometano (DCM) come mezzo di reazione per ottenere una sintesi "one pot":
Condizioni di reazione:
Mescolare 4-idrossiacetofenone, reagente fosforilico e NaH in DCM, reagire a -40 gradi per 12 ore, generare ioni carbonio negativi in situ e aggiungerli direttamente, eliminando la fase di separazione intermedia.
Miglioramento della resa:
Il metodo con solvente singolo aumenta la resa totale al 70-75%, ovvero 10-15 punti percentuali in più rispetto al metodo classico, riducendo al contempo l'utilizzo del solvente del 40%.
Controllo della purezza:
Controllando la temperatura di reazione (-40 gradi contro -78 gradi del metodo classico), il contenuto dell'isomero Z può essere stabilizzato a<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Adattabilità industriale
Requisiti dell'attrezzatura:
Il sistema DCM richiede l'uso di un reattore-antideflagrante ed è dotato di un sistema di raffreddamento a circolazione a bassa-temperatura. L'investimento iniziale è superiore del 15% rispetto al percorso classico, ma il costo operativo a lungo termine-è ridotto del 20%.
Vantaggi ambientali:
Il tasso di recupero del DCM può raggiungere il 90%, riducendo significativamente le emissioni di liquidi di scarto rispetto al sistema THF (tasso di recupero del 75%), in linea con i principi della chimica verde.
Verifica del caso:
Un'azienda farmaceutica ha utilizzato un metodo a solvente singolo per produrre citrato di enclomifene, con una resa in un singolo lotto aumentata da 50 kg a 80 kg e la purezza dell'HPLC è rimasta stabile a oltre il 99,5%.
Tecnologia di controllo della morfologia dei cristalli: cristalli aghiformi e stabilità del processo
1. Influenza della morfologia cristallina sulle formulazioni
Esistono varie forme cristalline di Enclomifene citrato, tra le quali il Cristallo a forma di ago ha una migliore fluidità e comprimibilità, adatto per il riempimento di capsule:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 gradi), che richiedono l'aggiunta di ulteriori ausiliari di flusso.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>È possibile ottenere 5 e l'angolo di riposo può essere ridotto al di sotto di 35 gradi, soddisfacendo direttamente i requisiti per il riempimento delle capsule.
2. Punti chiave del controllo del processo
Screening del solvente: il sistema acetato di etile/acqua è più incline a formare cristalli aghiformi rispetto al sistema acetone/acqua e il tempo di cristallizzazione è ridotto del 50% (da 24 ore a 12 ore).
Controllo del gradiente di temperatura: adozione del metodo di raffreddamento programmato (da 25 gradi a 5 gradi) per evitare il sottoraffreddamento locale che causa distorsione dei cristalli.
Verifica della stabilità: è stata utilizzata la calorimetria a scansione differenziale (DSC) per confermare che i cristalli aghiformi erano di tipo amorfo di tipo I e che non si è verificata alcuna trasformazione dei cristalli entro 6 mesi nel test di stabilità accelerato (40 gradi/75% RH).
Controllo qualità e standard
1. Attributo di qualità critica (CQA)
Purezza:
Il rilevamento HPLC mostra che il contenuto di enclomifene è maggiore o uguale al 99% e l'isomero Z- è minore o uguale all'1%.
Forma cristallina:
La diffrazione dei raggi X- (XRD) conferma che non esiste alcuna forma cristallina nel Tipo I.
Solvente residuo:
Rilevamento GC del residuo di diclorometano Inferiore o uguale a 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Metodi di analisi
Condizioni HPLC:
Colonna C18 (4,6 × 150 mm, 5 μ m), fase mobile di acetonitrile/acqua (60:40), lunghezza d'onda di rilevamento di 254 nm.
Parametri XRD:
Radiazione Cu K, campo di scansione 5 gradi -40 gradi (2 θ), dimensione del passo 0,02 gradi.
Polvere di citrato di enclomifene, come modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), mostra reattività chimica principalmente in termini di fotosensibilità, proprietà redox, comportamento di decomposizione termica e solubilità dipendente dal pH.
L'unità di tristirene (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) nella molecola ha un sistema di elettroni coniugati π - ed è incline alla fotoisomerizzazione sotto la luce ultravioletta (250-400 nm) irradiazione. Gli esperimenti hanno dimostrato che il suo isomero E può parzialmente convertirsi nell'isomero Z (zuclomifene) sotto la luce di 365 nm, portando ad una diminuzione dell'attività. Questa reazione fotochimica richiede una rigorosa protezione dalla luce. Nella produzione industriale, le bottiglie di vetro ambrato dovrebbero essere utilizzate per l'imballaggio e conservate in un ambiente buio a 4 gradi per prevenire la generazione di prodotti di fotodegradazione (come i derivati fenolici).
La struttura dell'ammina terziaria (- N (CH2CH3) 2) nella molecola le conferisce attività redox. In presenza di forti ossidanti come il perossido di idrogeno e il permanganato di potassio, le ammine terziarie possono essere ossidate in ossidi di azoto (R3N → O), accompagnate dal trasferimento di elettroni per generare intermedi di radicali liberi. Ad esempio, in una soluzione tampone fosfato a pH 7,4, è possibile ottenere una resa di ossido di azoto del 15% entro 30 minuti facendo reagire 0,1 mM con 10 mM di H2O2. Questa reazione di ossidazione può portare all’inattivazione del farmaco ed è necessario aggiungere antiossidanti (come la vitamina C) alla formulazione per stabilizzarla.
Mediante la misurazione della calorimetria a scansione differenziale (DSC), la forma cristallina anidra dell'enclomifene citrato inizia a decomporsi a 218 ± 3 gradi, rilasciando gas tossici come CO, CO2 e NO. Il processo di decomposizione si divide in due fasi:
Decomposizione del primo ordine (218-250 gradi): la decarbossilazione parziale del citrato produce radicali liberi intermedi dell'enclomifene.
Secondary decomposition (>250 gradi): la struttura dello stirene viene rotta, formando frammenti di piccole molecole come fenolo e clorobenzene.
L'essiccazione industriale richiede un controllo della temperatura inferiore o uguale a 80 gradi per evitare la decomposizione termica. Il test di stabilità accelerato (40 gradi/75% RH) ha mostrato una diminuzione della purezza del<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
La solubilità cambia significativamente con il pH:
Condizioni acide (pH 1,2, HCl 0,1 N): la solubilità raggiunge 52,3 mg/mL, a causa della protonazione degli ioni citrato (C6H ₅ O ₇³ ⁻) per formare H3C6H ₅ O ₇, indebolendo il legame ionico con l'enclomifene.
Condizioni neutre (pH 7,4, soluzione tampone fosfato): la solubilità è di soli 0,12 mg/mL, poiché la deprotonazione degli ioni citrato migliora le interazioni ioniche.
Questa dipendenza dal pH porta ad un rapido rilascio di acido nell'ambiente gastrico, con una biodisponibilità dell'80%, mentre l'assorbimento intestinale è limitato. Nella formulazione deve essere utilizzata la tecnologia di rivestimento enterico per ottimizzare il sito di assorbimento.
Il suo isomero E- mantiene la stabilità conformazionale attraverso l'effetto di ostacolo sterico. Nell'unità tristirene, l'atomo di cloro (Cl) forma forze di van der Waals con l'anello benzenico adiacente, inibendo l'isomerizzazione Z-. La cristallografia a raggi X- mostra che l'angolo diedro (C-C=C-C) dell'isomero E- è di 165 gradi, vicino ad una configurazione planare, mentre l'isomero Z- è di 35 gradi. Questa rigidità tridimensionale lo rende meno incline all'isomerizzazione nel sangue, con un'emivita fino a 10 ore.
I gruppi di acido carbossilico (- COOH) e le ammine terziarie nella molecola di Enclomifene citrato possono formare chelati con ioni metallici bivalenti (come Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Nei fluidi corporei simulati (contenenti 1,5 mM Ca ² ⁺), la sua solubilità diminuisce del 40%, il che può influenzare l'assorbimento del farmaco. Evitare l'uso di riempitivi contenenti calcio/magnesio nella formulazione e passare ad eccipienti neutri come la cellulosa microcristallina.
Stabilizzazione della luce: l'aggiunta dello 0,1% di biossido di titanio (TiO2) come assorbitore UV prolunga l'emivita-della fotodegradazione da 2 ore a 24 ore.
Protezione dall'ossidazione: aggiungere lo 0,05% di propil gallato (PG) alla formula della capsula per ridurre la generazione di ossidi di azoto del 90%.
Regolazione del pH: per bilanciare la solubilità e la stabilità viene utilizzato un sistema tampone di acido citrico, sodio diidrogeno fosfato (pH 4,5).
La reattività chimica dipolvere di citrato di enclomifeneè determinato dalla sua struttura molecolare e deve essere controllato attraverso misure come evitare la luce, controllare la temperatura, regolare il pH e aggiungere stabilizzanti. La ricerca futura potrà concentrarsi sullo sviluppo di forme cristalline più stabili (come quelle eutettiche) o di nuovi derivati per migliorarne ulteriormente la stabilità chimica.
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