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Colesteroloil metabolismo gioca un ruolo fondamentale nella funzione e nella polarizzazione dei macrofagi, una popolazione eterogenea di cellule immunitarie con diversi ruoli nella progressione del cancro. Questo articolo esplora le attuali conoscenze su come il metabolismo del colesterolo regola le risposte antitumorali mediate dai macrofagi, evidenziando potenziali strategie terapeutiche.
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introduzione
Il metabolismo del colesterolo è un processo biologico complesso che coinvolge la sintesi, il trasporto, l’immagazzinamento e la degradazione del colesterolo all’interno del corpo. Il colesterolo è una molecola lipidica essenziale che funge da componente strutturale delle membrane cellulari ed è un precursore per la sintesi di vari ormoni, acidi biliari e vitamina D.
La maggior parte del colesterolo nel corpo viene sintetizzato nel fegato e nell’intestino, essendo il fegato il sito principale di sintesi. La sintesi del colesterolo inizia con la conversione dell'acetil-CoA, un sottoprodotto del metabolismo cellulare, in 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Questa reazione è catalizzata dall'enzima HMG-CoA reduttasi, che è un enzima regolatore chiave nella sintesi del colesterolo.
Una volta sintetizzato, il colesterolo viene trasportato in tutto il corpo sotto forma di particelle lipoproteiche. Le principali classi di lipoproteine sono le lipoproteine ad alta densità (HDL), le lipoproteine a bassa densità (LDL) e le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Le particelle HDL trasportano il colesterolo dai tessuti al fegato per l'escrezione, mentre le particelle LDL e VLDL trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti.
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Metabolismo del colesterolo nei macrofagi
I macrofagi fanno affidamento sul colesterolo per la biogenesi delle membrane, la segnalazione e la produzione di citochine. Il colesterolo può essere sintetizzato endogeno o acquisito dall’ambiente attraverso i recettori scavenger. L'equilibrio tra la sintesi e l'efflusso del colesterolo è strettamente regolato da vari enzimi e trasportatori, tra cui la 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi (HMGCR) e i trasportatori a cassette leganti l'ATP (ABC).
Ruolo del metabolismo del colesterolo nella polarizzazione dei macrofagi
La polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M1 (attivato classicamente) o M2 (attivato in alternativa) è influenzata dal metabolismo del colesterolo. I macrofagi M1, caratterizzati da un'elevata produzione di citochine proinfiammatorie, richiedono colesterolo per una funzione ottimale. Al contrario, i macrofagi M2, che promuovono la crescita del tumore e l’angiogenesi, sono associati ad un aumento dell’accumulo di colesterolo.
Metabolismo del colesterolo e risposte antitumorali mediate dai macrofagi
Prove sempre più numerose suggeriscono che la modulazione del metabolismo del colesterolo può distorcere la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo antitumorale. Ad esempio, l’inibizione della sintesi del colesterolo attraverso gli inibitori dell’HMGCR promuove la polarizzazione M1 e migliora l’uccisione del tumore mediata dai macrofagi. Al contrario, la stimolazione dell’efflusso di colesterolo mediante sovraregolazione dei trasportatori ABC favorisce la polarizzazione M2 e la progressione del tumore.
Strategie terapeutiche mirate al metabolismo del colesterolo
Sono in fase di studio diverse strategie terapeutiche mirate al metabolismo del colesterolo nei macrofagi per il trattamento del cancro. Questi includono l’uso di inibitori dell’HMGCR per promuovere la polarizzazione M1 antitumorale, nonché lo sviluppo di nuovi farmaci che stimolano l’efflusso di colesterolo e inibiscono la polarizzazione M2 che promuove il tumore.
Ultime ricerche
Il 19 aprile, il gruppo di ricerca di Wang Hongyan presso il Centro di eccellenza in scienze cellulari molecolari, Accademia cinese delle scienze, in collaborazione con l'Università di Shanghai, l'Università di Fudan e l'Università Jiao Tong di Shanghai, ha pubblicato un articolo online intitolato 25-L'idrossicolesterolo regola il lisosoma Attivazione e metabolismo della chinasi AMP nell'immunità. Documento di ricerca sulla riprogrammazione per educare i macrofagi immunosoppressori. Questo studio ha scoperto l'enzima chiave del metabolismo del colesterolo CH25H e il metabolita 25-HC che inibiscono l'attivazione infiammatoria dei macrofagi, fornendo un nuovo bersaglio metabolico per l'immunoterapia tumorale mirata ai macrofagi e proponendo un metodo per riprogrammare il metabolismo del colesterolo per regolare l'immunità innata. acquisito nuove intuizioni.
In risposta all’infezione microbica patogena, i macrofagi possono secernere citochine proinfiammatorie e interferoni per eliminare gli agenti patogeni. Possono rispondere alla stimolazione del microambiente tumorale o della citochina IL-4/IL-13 ed esprimere citochine antinfiammatorie e arginasi (Arg1) per consumare arginina nel microambiente e bloccare la proliferazione delle cellule T e il tumore funzioni di uccisione. I metaboliti del colesterolo sono componenti importanti delle membrane cellulari e delle membrane degli organelli e possono regolare la proliferazione cellulare, la migrazione, l’infiammazione e altre funzioni, mentre i disturbi del colesterolo sono associati a una varietà di malattie. In precedenza, studi avevano scoperto che l'accumulo di 7-deidrocolesterolo può promuovere la produzione di interferone di tipo I, che è opposto alla funzione dell'interferone che inibisce il colesterolo. Il colesterolo viene ossidato per produrre 25-idrossicolesterolo (25-HC); a sua volta, l'25-HC viene ossidato per produrre 7a,25-idrossicolesterolo. 25-HC e 7a,25-idrossicolesterolo sono elevati nel sangue periferico dei pazienti affetti dalla malattia autoimmune lupus eritematoso sistemico (LES). 7a,25-l'idrossicolesterolo riduce l'insorgenza del LES legandosi e attivando il recettore EBI2 accoppiato alle proteine G sulla superficie dei macrofagi, inibendo l'espressione di varie chemochine e fattori infiammatori. Tuttavia, rimane poco chiaro il modo in cui il metabolismo del colesterolo regola le funzioni immunosoppressive e i meccanismi molecolari dei macrofagi associati al tumore (TAM).
Il team ha utilizzato tre tipi di macrofagi immunosoppressori, vale a dire macrofagi M2 stimolati dalle citochine IL-4 e IL-13, macrofagi incubati in mezzo condizionato della linea cellulare di cancro al fegato Hepa1-6 e tumore solido tessuti. I TAM selezionati sono stati esaminati per i livelli di espressione degli enzimi del metabolismo del colesterolo e si è scoperto che la colesterolo 25-idrossilasi (CH25H) era indotta ad essere altamente espressa. Studi precedenti hanno confermato che l'infezione promuove l'elevata espressione di CH25H e ossida il colesterolo in 25-HC, bloccando così l'invasione del virus nelle cellule ospiti attraverso la fusione della membrana. Questo studio ha rilevato livelli aumentati di ossisterolo 25-HC nei macrofagi M2, nei TAM e nei tessuti tumorali. Analizzando i dati pubblicati, scRNA-seq ha scoperto che il CH25H è altamente espresso in MARCO+TAM o LYVE1+TAM in una varietà di tessuti tumorali solidi ed è correlato negativamente con la prognosi dei pazienti affetti da tumore.
Inoltre, gli studi hanno scoperto che l'acido lattico nel microambiente tumorale può indurre Ch25h e la citochina IL-4/IL-13 regola la trascrizione di Ch25h attraverso il fattore di trascrizione STAT6. L'25-HC accumulato si accumula nei lisosomi dei macrofagi e compete con il colesterolo per legarsi alla proteina di segnalazione localizzata nei lisosomi GPR155 per inibire l'attivazione di mTORC1. Migliorando l'attivazione di AMPKa, il fattore di trascrizione STAT6 viene fosforilato alla serina 564 per migliorare l'attività trascrizionale di STAT6 e promuovere i macrofagi a produrre più Arg1 e fattori antinfiammatori. Nei macrofagi, l'eliminazione di Ch25h può invertire la funzione immunosoppressiva di TAM e bloccare lo sviluppo di vari tumori sottocutanei, accompagnati da una maggiore infiltrazione e attivazione delle cellule T e da un'elevata espressione del checkpoint immunitario PD-1 nei tessuti tumorali. Pertanto, la combinazione di anticorpi monoclonali anti-PD1 può potenziare l’effetto antitumorale.
In sintesi, il targeting della colesterolo ossidasi CH25H promuove la trasformazione dei “tumori freddi” in “tumori caldi” e combina i checkpoint immunitari per migliorare l’efficacia dell’immunità tumorale. Il team ha proposto il concetto di localizzazione degli ossisteroli e del colesterolo nei lisosomi e del reciproco equilibrio tra i due per regolare il destino dei macrofagi. Allo stesso tempo, hanno esteso la colesterolo ossidasi CH25H e l'ossisterolo 25-HC dal campo dell'infezione al campo dell'immunoterapia tumorale.
Conclusione
Il metabolismo del colesterolo svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della polarizzazione e della funzione dei macrofagi nel cancro. Prendendo di mira il metabolismo del colesterolo, potremmo essere in grado di sfruttare il potenziale antitumorale dei macrofagi e sviluppare nuove strategie terapeutiche per il trattamento del cancro. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sul chiarimento dei meccanismi molecolari alla base della polarizzazione dei macrofagi mediata dal colesterolo e sull’esplorazione del potenziale clinico delle terapie mirate al metabolismo del colesterolo.