cos'è il colesterolo?
Colesteroloè una sostanza lipidica, o simile al grasso, che si trova nel sangue e in tutte le cellule del corpo. Svolge un ruolo cruciale in varie funzioni biologiche, tra cui la produzione di ormoni, la formazione delle membrane cellulari e la sintesi della vitamina D. Tuttavia, quantità eccessive di colesterolo nel sangue possono essere dannose, poiché può accumularsi nelle arterie e aumentare il rischio di malattie cardiache.
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Il colesterolo è principalmente di due tipi: colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL), noto anche come colesterolo “cattivo”, e colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL), spesso definito colesterolo “buono”. Il colesterolo LDL è responsabile del deposito del colesterolo nelle arterie, mentre il colesterolo HDL aiuta a rimuoverlo, riducendo così il rischio di aterosclerosi.
Mantenere livelli sani di colesterolo è importante per la salute generale. Ciò può essere ottenuto attraverso una dieta equilibrata, un regolare esercizio fisico e, in alcuni casi, i farmaci prescritti da un operatore sanitario. Una dieta povera di grassi saturi e colesterolo e ricca di frutta, verdura, cereali integrali e proteine magre può aiutare a ridurre i livelli di colesterolo LDL. Inoltre, l’esercizio fisico regolare può aiutare ad aumentare i livelli di colesterolo HDL e migliorare la salute cardiovascolare.
Il significato fisiologico del colesterolo
Il colesterolo svolge un ruolo fondamentale in numerosi processi fisiologici all’interno del corpo umano. È un componente cruciale delle membrane cellulari, poiché fornisce stabilità strutturale e integrità alle cellule. Le membrane di tutte le cellule animali contengono colesterolo, che aiuta a mantenerne la fluidità e la permeabilità, consentendo il passaggio delle sostanze essenziali e trattenendo quelle nocive.
Inoltre, il colesterolo funge da precursore per la sintesi di vari ormoni, inclusi gli ormoni sessuali come il testosterone e gli estrogeni, nonché gli ormoni surrenali come il cortisolo. È anche essenziale per la produzione di vitamina D nella pelle esposta alla luce solare.
Il colesterolo svolge anche un ruolo nel metabolismo dei grassi, aiutando la digestione e l'assorbimento dei grassi alimentari. È coinvolto nella formazione degli acidi biliari, che aiutano a emulsionare i grassi nell'intestino tenue, consentendone la scomposizione e l'assorbimento nel flusso sanguigno.
Lo studio rivela un nuovo meccanismo del metabolismo del colesterolo che regola l’antitumorale dei macrofagi
Il 19 aprile, il gruppo di ricerca di Wang Hongyan presso il Centro di eccellenza in scienze cellulari molecolari, Accademia cinese delle scienze, in collaborazione con l'Università di Shanghai, l'Università di Fudan e l'Università Jiao Tong di Shanghai, ha pubblicato un articolo online intitolato 25-L'idrossicolesterolo regola il lisosoma Attivazione e metabolismo della chinasi AMP nell'immunità. Documento di ricerca sulla riprogrammazione per educare i macrofagi immunosoppressori. Questo studio ha scoperto l'enzima chiave del metabolismo del colesterolo CH25H e il metabolita 25-HC che inibiscono l'attivazione infiammatoria dei macrofagi, fornendo un nuovo bersaglio metabolico per l'immunoterapia tumorale mirata ai macrofagi e proponendo un metodo per riprogrammare il metabolismo del colesterolo per regolare l'immunità innata. acquisito nuove intuizioni.
In risposta all’infezione microbica patogena, i macrofagi possono secernere citochine proinfiammatorie e interferoni per eliminare gli agenti patogeni. Possono rispondere alla stimolazione del microambiente tumorale o della citochina IL-4/IL-13 ed esprimere citochine antinfiammatorie e arginasi (Arg1) per consumare arginina nel microambiente e bloccare la proliferazione delle cellule T e il tumore funzioni di uccisione. I metaboliti del colesterolo sono componenti importanti delle membrane cellulari e delle membrane degli organelli e possono regolare la proliferazione cellulare, la migrazione, l’infiammazione e altre funzioni, mentre i disturbi del colesterolo sono associati a una varietà di malattie. In precedenza, studi avevano scoperto che l'accumulo di 7-deidrocolesterolo può promuovere la produzione di interferone di tipo I, che è opposto alla funzione dell'interferone che inibisce il colesterolo. Il colesterolo viene ossidato per produrre 25-idrossicolesterolo (25-HC); a sua volta, l'25-HC viene ossidato per produrre 7a,25-idrossicolesterolo. 25-HC e 7a,25-idrossicolesterolo sono elevati nel sangue periferico dei pazienti affetti dalla malattia autoimmune lupus eritematoso sistemico (LES). 7a,25-l'idrossicolesterolo riduce l'insorgenza del LES legandosi e attivando il recettore EBI2 accoppiato alle proteine G sulla superficie dei macrofagi, inibendo l'espressione di varie chemochine e fattori infiammatori. Tuttavia, rimane poco chiaro il modo in cui il metabolismo del colesterolo regola le funzioni immunosoppressive e i meccanismi molecolari dei macrofagi associati al tumore (TAM).
Il team ha utilizzato tre tipi di macrofagi immunosoppressori, vale a dire macrofagi M2 stimolati dalle citochine IL-4 e IL-13, macrofagi incubati in mezzo condizionato della linea cellulare di cancro al fegato Hepa1-6 e tumore solido tessuti. I TAM selezionati sono stati esaminati per i livelli di espressione degli enzimi del metabolismo del colesterolo e si è scoperto che la colesterolo 25-idrossilasi (CH25H) era indotta ad essere altamente espressa. Studi precedenti hanno confermato che l'infezione promuove l'elevata espressione di CH25H e ossida il colesterolo in 25-HC, bloccando così l'invasione del virus nelle cellule ospiti attraverso la fusione della membrana. Questo studio ha riscontrato un aumento dei livelli di ossisterolo 25-HC nei macrofagi M2, nei TAM e nei tessuti tumorali. Analizzando i dati pubblicati, scRNA-seq ha scoperto che il CH25H è altamente espresso in MARCO+TAM o LYVE1+TAM in una varietà di tessuti tumorali solidi ed è correlato negativamente con la prognosi dei pazienti affetti da tumore.
Inoltre, gli studi hanno scoperto che l'acido lattico nel microambiente tumorale può indurre Ch25h e la citochina IL-4/IL-13 regola la trascrizione di Ch25h attraverso il fattore di trascrizione STAT6. L'25-HC accumulato si accumula nei lisosomi dei macrofagi e compete con il colesterolo per legarsi alla proteina di segnalazione localizzata nei lisosomi GPR155 per inibire l'attivazione di mTORC1. Migliorando l'attivazione di AMPKa, il fattore di trascrizione STAT6 viene fosforilato alla serina 564 per migliorare l'attività trascrizionale di STAT6 e promuovere i macrofagi a produrre più Arg1 e fattori antinfiammatori. Nei macrofagi, l'eliminazione di Ch25h può invertire la funzione immunosoppressiva di TAM e bloccare lo sviluppo di vari tumori sottocutanei, accompagnati da una maggiore infiltrazione e attivazione delle cellule T e da un'elevata espressione del checkpoint immunitario PD-1 nei tessuti tumorali. Pertanto, la combinazione di anticorpi monoclonali anti-PD1 può potenziare l’effetto antitumorale.
In sintesi, il targeting della colesterolo ossidasi CH25H promuove la trasformazione dei “tumori freddi” in “tumori caldi” e combina i checkpoint immunitari per migliorare l’efficacia dell’immunità tumorale. Il team ha proposto il concetto di localizzazione degli ossisteroli e del colesterolo nei lisosomi e del reciproco equilibrio tra i due per regolare il destino dei macrofagi. Allo stesso tempo, il team ha esteso la colesterolo ossidasi CH25H e l'ossisterolo 25-HC dal campo dell'infezione al campo dell'immunoterapia tumorale.