In che modo la polvere SLU-PP-332 supporta l'ossidazione dei grassi

Il modo principale in cui questa molecola influenza il metabolismo è interagendo con i recettori nucleari REV-ERB, più specificamente REV-ERB e REV-ERB . È compito di questi recettori nucleari controllare i geni coinvolti nella regolazione del glucosio, nel metabolismo dei lipidi e nel consumo di energia come parte dell'orologio circadiano. Non appena la polvere SLU-PP-332 si lega a questi recettori, ne stabilizza la struttura e li rende più efficaci nel bloccare i geni bersaglio.

Questo agonismo selettivo innesca una catena di eventi molecolari che modificano l’espressione dei geni metabolici. La struttura chimica della sostanza la rende perfettamente adatta al dominio di legame del ligando-delle proteine ​​REV-ERB. Ciò cambia la forma del recettore, che lo rende migliore nel reclutare complessi corepressori. I ricercatori hanno dimostrato che questa affinità di legame è superiore a quella delle generazioni precedenti di modulatori REV-ERB. Ciò potrebbe significare che gli effetti metabolici sono più uniformi tra i diversi tipi di tessuto.

Gli acidi grassi Omega-3 vengono per lo più scomposti nei mitocondri attraverso un processo chiamato beta-ossidazione. Questa sostanza modifica alcuni passaggi di questo processo che lo rallentano, a cominciare dal trasporto degli acidi grassi nei mitocondri. Il sistema della carnitina palmitoiltransferasi, che aiuta con questo trasporto, funziona meglio nei modelli che sono stati esposti agli agonisti REV-ERB come questo farmaco in studio.

Nei mitocondri, gli acidi grassi passano attraverso una serie di processi che tagliano le-molecole a catena lunga in due-unità di carbonio. Questo produce acetil-CoA, che viene utilizzato dal ciclo dell'acido citrico. Gli studi dimostrano che il trattamento delle cellule conSLU-PP-332Polvereaumenta l'attività degli enzimi che aiutano in questo processo. Questi enzimi includono acil-CoA deidrogenasi e 3-chetoacil-CoA tiolasi. La sostanza sembra influenzare i programmi trascrizionali che controllano la capacità ossidativa mitocondriale sulla base di questo aumento sincronizzato.

Una parte importante della combustione dei grassi che spesso viene ignorata è il modo in cui i processi metabolici funzionano con i ritmi circadiani. Le proteine ​​REV-ERB sono parti importanti dell'orologio molecolare. Hanno creato cicli di feedback che causano il cambiamento dell’espressione genetica ogni 24 ore. Questa sostanza chimica modifica non solo la dimensione dei processi metabolici ma anche il momento in cui si verificano, modificando l'attività di REV-ERB.

La velocità con cui i grassi vengono bruciati cambia naturalmente durante il giorno, raggiungendo solitamente il suo punto più alto quando le persone digiunano o mangiano meno calorie. La sostanza può rendere più forte questo cambiamento naturale modificando parti dell’orologio circadiano, portando a maggiori cambiamenti metabolici tra lo stato di sazietà e quello di fame. I ricercatori hanno utilizzato modelli per dimostrare che l'agonismo REV-ERB può correggere i ritmi circadiani che non funzionano correttamente, il che potrebbe risolvere i problemi di timing metabolico laddove questa coordinazione è andata perduta.

La lipasi-sensibile agli ormoni e la lipasi dei trigliceridi adiposi sono due importanti enzimi che scompongono i trigliceridi nelle cellule adipose. I ricercatori che studiano le vie di segnalazione REV-ERB hanno trovato collegamenti tra questi recettori nucleari e l'attività o l'espressione degli enzimi lipolitici. La sostanza non attiva direttamente questi enzimi, ma sembra cambiare la sensibilità degli ormoni e il funzionamento delle vie di segnalazione intracellulare, che controllano la velocità con cui il grasso viene scomposto.

Ad aumentare la confusione c’è il legame tra ritmi diurni e lipolisi. È chiaro che il tessuto adiposo immagazzina e rilascia i grassi in un modo collegato ai processi di alimentazione e digiuno. La sostanza può migliorare il tempo di mobilitazione dei lipidi modificando il modo in cui funzionano gli orologi mediati da REV-ERB-negli adipociti. Ciò garantisce che gli acidi grassi siano disponibili quando i tessuti ossidativi sono pronti per utilizzarli. Questo coordinamento impedisce che si verifichino disallineamenti metabolici tra la quantità di lipidi disponibili e la loro capacità di essere utilizzati.

Il fegato è una parte importante del metabolismo dei lipidi perché scompone i grassi contenuti negli alimenti, produce nuovi lipidi e impacchetta i trigliceridi in particelle VLDL in modo che possano essere inviati ad altre parti del corpo. Gli epatociti hanno molti recettori REV-ERB e questi recettori controllano i geni che svolgono molti lavori diversi con i lipidi. È stato dimostrato che l'uso degli agonisti REV-ERB modifica la quantità di grasso nel fegato e la sua capacità di gestirlo. In particolare, la polvere SLU-PP-332 modifica l'attività dei geni coinvolti nella lipogenesi de novo.

Questo è il processo mediante il quale il fegato produce nuovi acidi grassi da elementi costitutivi non-lipidici come il glucosio. La sostanza può ridurre l'accumulo di grasso nel fegato bloccando l'attività degli enzimi lipogenici come l'acido grasso sintasi e l'acetil-CoA carbossilasi. Questo risultato è particolarmente importante per lo studio delle malattie metaboliche che fanno sì che il fegato immagazzini troppo grasso.

La sostanza modifica anche la produzione di apolipoproteine ​​e la formazione di VLDL, che influiscono sulla capacità del fegato di eliminare i trigliceridi. I lipidi epatici non si accumulano nel fegato perché una produzione equilibrata di VLDL fa sì che raggiungano i tessuti che possono ossidarli. I modelli di ricerca mostrano che la modifica dei livelli di REV-ERB modifica i livelli di trigliceridi nel sangue, il che suggerisce che l'esportazione dei lipidi nel fegato viene modificata. Questo effetto sulla diffusione dei lipidi nel corpo aiuta a mantenere il metabolismo in equilibrio in un modo che va oltre il semplice miglioramento dei percorsi di ossidazione.

Molti acidi grassi vengono bruciati nel muscolo scheletrico, soprattutto quando ti alleni o non mangi per un po' e le riserve di glucosio scarseggiano. Molti fattori influenzano la capacità del tessuto muscolare di assorbire e bruciare gli acidi grassi. Questi includono la quantità di enzimi ossidativi, l'espressione dei trasportatori e la densità mitocondriale. Esistono prove che la segnalazione REV-ERB influenza molte parti del modo in cui i muscoli utilizzano il grasso.

Le proteine ​​di trasporto degli acidi grassi, in particolare CD36 e la proteina di trasporto degli acidi grassi 1, facilitano il movimento dei grassi attraverso le membrane delle cellule muscolari. La produzione di questi trasportatori cambia con le ore del giorno e risponde a segnali biochimici. Gli studi che hanno esaminato il modo in cui REV-ERB funziona nel tessuto muscolare hanno trovato collegamenti regolatori tra questi recettori nucleari e la produzione di trasportatori di acidi grassi. Ciò suggerisce che la sostanza può rendere i muscoli più bravi ad assorbire i grassi.

Oltre all'assorbimento, la sostanza modifica il modo in cui i lipidi vengono gestiti all'interno del muscolo, ad esempio l'equilibrio tra l'immagazzinamento dei trigliceridi nelle goccioline lipidiche e il loro invio verso percorsi reattivi. Per mantenere questo equilibrio e avere a disposizione abbastanza carburante, le cellule muscolari devono prestare attenzione alla lipotossicità. Modificando i geni che controllano la formazione di goccioline lipidiche, la stimolazione degli acidi grassi e l’importazione dei mitocondri,SLU-PP-332 Polverepuò migliorare il metabolismo dei lipidi nelle cellule muscolari, aumentando la loro capacità di utilizzare l'ossigeno ed evitando l'accumulo di lipidi dannosi.

L’efficienza ossidativa è una misura di quanto bene i tessuti trasformano gli acidi grassi in energia che le cellule possono utilizzare riducendo i rifiuti metabolici e mantenendo le cellule sane. Questa prestazione è influenzata da molti fattori, come la funzione dei mitocondri, il controllo delle specie reattive dell’ossigeno e il modo in cui l’apporto di lipidi e la capacità ossidativa lavorano insieme. Secondo la ricerca, la polvere SLU-PP-332 modifica una serie di fattori che determinano l'efficacia dell'ossidazione.

L’efficienza ossidativa è fortemente influenzata dall’interazione mitocondriale, che è il collegamento tra l’uso dell’ossigeno e la generazione di ATP. Mentre i mitocondri non accoppiati emettono calore invece di ATP, i mitocondri strettamente accoppiati producono la maggior quantità di ATP per molecola di acido grasso che bruciano. Gli studi che hanno esaminato il funzionamento di REV-ERB hanno scoperto che modifica la produzione di proteine ​​disaccoppianti eSLU-PP-332 Polverepossono anche influenzare questo processo. Ciò suggerisce che la sostanza chimica può modificare lo stato dell'accoppiamento mitocondriale. Questo risultato è complicato perché il disaccoppiamento controllato può proteggere dallo stress ossidativo, ma un disaccoppiamento eccessivo fa perdere energia.

La sostanza chimica modifica anche i sistemi di difesa antiossidante, che mantengono le cellule al sicuro dai danni reattivi quando il grasso viene bruciato. Come risultato dell'ossidazione degli acidi grassi, vengono create specie reattive dell'ossigeno. Per proteggere le cellule dai danni, sono necessari potenti antiossidanti. Alcuni dei geni presi di mira da REV-ERB codificano enzimi antiossidanti. Ciò suggerisce che la sostanza chimica potrebbe funzionare con sistemi protettivi più forti per migliorare l’attività ossidativa. Questo equilibrio risulta essere importante per migliorare la combustione dei grassi nel tempo senza danneggiare le cellule.