Afoxolaner e milbemicina ossima contro i parassiti resistenti

La resistenza ai parassiti rappresenta oggi una delle sfide più formidabili nella medicina veterinaria. Poiché gli agenti vermifughi tradizionali perdono efficacia contro le popolazioni di parassiti in evoluzione, i veterinari e i proprietari di animali domestici si rivolgono sempre più a soluzioni innovative. Compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima rappresentano un approccio scientificamente avanzato alla gestione dei parassiti resistenti nei cani, combinando due meccanismi d’azione che colpiscono contemporaneamente più vulnerabilità dei parassiti.

L’emergere di popolazioni resistenti di pulci, zecche e vermi ha creato una domanda urgente di soluzioni farmaceutiche che funzionano attraverso nuovi percorsi. Questa guida completa esplora il modo in cui questi principi attivi affrontano le popolazioni di parassiti difficili e perché la loro formulazione combinata offre vantaggi distinti nei moderni protocolli di controllo dei parassiti.

Quando i trattamenti standard vengono utilizzati più e più volte, compaiono parassiti resistenti. Ciò consente alle persone che hanno cambiamenti genetici che le proteggono di vivere. Questi sopravvissuti hanno figli, il che rende sempre più difficile sbarazzarsi di interi gruppi. L'uso combinato di compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima risolve questo problema agendo in modo che si sostengano a vicenda e rendano meno probabile la formazione di resistenza.

Comprendere lo sviluppo della resistenza nei parassiti esterni

 

I parassiti esterni come pulci e zecche sono molto bravi ad aggirare i veleni standard. Le persone che sono state esposte per lungo tempo ad organofosfati, piretroidi e carbammati hanno sviluppato percorsi biochimici in grado di eliminare queste sostanze chimiche. Afoxolaner funziona in modo unico concentrandosi sui canali del cloro controllati dall'acido gamma-aminobutirrico (GABA)-nel sistema nervoso degli artropodi. Questa molecola di isossazolina si lega molto fortemente a questi canali negli invertebrati ma non negli esseri umani, innescando un'eccitazione neurale incontrollata nei parassiti che prende di mira.

Le popolazioni di pulci resistenti alle classi di insetticidi più vecchie possono ancora essere uccise dall’afoxolaner perché prende di mira un bersaglio molecolare diverso. La sostanza arresta il flusso degli ioni cloruro nei punti in cui i meccanismi di resistenza di altre classi di farmaci non proteggono. Studi sul campo hanno dimostrato che i prodotti a base di fipronil e permetrina-uccidono costantemente le popolazioni di pulci che prima erano meno sensibili ad essi.

Resistenza ai parassiti interni e alternative al lattone macrociclico

 

Le filarie e i nematodi gastrointestinali sono diventati entrambi resistenti ai comuni antielmintici. In alcune parti del mondo, gli anchilostomi e i nematodi stanno diventando meno sensibili al benzotiazolo. La milbemicina ossima è un lattone macrociclico che prende di mira i canali del cloruro controllati dal glutammato nelle cellule nervose e muscolari dei vermi. Questo è diverso dai siti di legame del benzimidazolo sulle proteine ​​della tubulina che prende di mira.

I vermi che hanno imparato come sbarazzarsi o scomporre i composti del benzimidazolo vengono effettivamente uccisi dalla milbemicina contenuta in questa formulazione. Il farmaco provoca una iperpolarizzazione delle cellule neuromuscolari dei parassiti, che paralizza e uccide i parassiti attraverso un meccanismo che funziona anche quando i parassiti hanno imparato a resistere ad altri tipi di farmaci. La milbemicina A3 e A4 sono miscelate in modo da rendere la miscela più efficace contro un'ampia gamma di specie di vermi.

L'approccio a doppio-target riduce la pressione sulla selezione della resistenza

 

Quando i parassiti sono esposti contemporaneamente a due sostanze chimiche che agiscono in modi diversi, è molto meno probabile che diventino resistenti. È molto improbabile che un parassita presenti cambiamenti che lo proteggano contemporaneamente dagli inibitori del canale GABA-e dagli attivatori del canale-glutammato. Questo approccio combinato ha funzionato bene per controllare la resistenza in un’ampia gamma di usi farmaceutici, dagli antibiotici ai farmaci che uccidono i parassiti.

Il design della formulazione garantisce che entrambi i principi attivi raggiungano sia i parassiti esterni che quelli interni durante ogni ciclo di trattamento. Questo è vero anche se l’afoxolaner prende di mira gli ectoparassiti e la milbemicina prende di mira gli endoparassiti. I ricercatori chiamano questo fenomeno “uccisione ridondante”, il che significa che i parassiti devono affrontare più di una minaccia chimica contemporaneamente per poter vivere.

Sapere come funzionano questi principi attivi a livello molecolare aiuta a spiegare perché funzionano così bene insieme per uccidere le popolazioni di parassiti resistenti. Ciascuna sostanza chimica sfrutta le debolezze di base dei processi parassitari che sono molto diversi da quelli dei mammiferi.

Disturbo neurologico di Afoxolaner negli artropodi

 

L'afoxolaner blocca preferenzialmente i canali del cloruro GABA-, essenziali per la neurotrasmissione inibitoria del sistema nervoso degli artropodi. Il normale legame del GABA al suo recettore invia ioni cloruro nei neuroni per sopprimere l'attivazione dei neuroni. Questo processo viene interrotto dal legame dell'afoxolaner al canale e dal blocco del flusso degli ioni cloruro. Un'eccessiva scarica nervosa fa sì che i parassiti diventino iperattivi, si muovano senza meta, si paralizzino e muoiano.

Il farmaco è molto selettivo e si lega ai recettori GABA degli artropodi 30 volte più forti dei recettori umani. Tutte le razze e le età dei cani hanno un buon margine di sicurezza grazie a questo profilo di selettività.

I test farmacocinetici mostrano che l’afoxolaner raggiunge i livelli ematici di picco entro due o quattro ore dalla somministrazione orale. Anche una vita di due-settimane-è lunga. Questa ritenzione tissutale di lunga durata-mantiene livelli di protezione sufficientemente elevati da distruggere i parassiti appena acquisiti tra le dosi mensili. Ciò garantisce una protezione a lungo-termine.

Effetto paralitico della milbemicina ossima sui parassiti interni

 

La milbemicina ossima apre i canali del cloro controllati dal glutammato-nelle cellule nervose e muscolari dei nematodi. I canali del glutammato sono concentrati nel sistema nervoso centrale degli invertebrati, a differenza dei canali GABA. La milbemicina si lega a questi canali e aumenta il flusso di ioni cloruro. Questo carica favorevolmente la membrana cellulare. Impedisce ai neuroni parassiti e alle cellule muscolari di rispondere ai normali impulsi di eccitazione.

I vermi paralizzati da questa malattia non possono rimanere nel sistema digestivo o circolatorio del loro ospite. Quando i parassiti sono paralizzati, l'ospite li uccide o li trasmette con le feci.

La milbemicina A3 (20%) e A4 (80%) costituiscono il composto. Ciascuno ha una farmacocinetica leggermente diversa. A3 ha un'emivita-di 1,6 giorni e raggiunge il picco in una o due ore. A4 assorbe in modo simile ma ha un'emivita di 3,3-giorni. Questa combinazione garantisce che il farmaco agisca rapidamente e protegga molto tempo dopo la dose.

Selettività molecolare e considerazioni sulla sicurezza

 

I principi attivi sono molto bravi nello scegliere i parassiti come bersagli rispetto ai sistemi dei mammiferi:compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima. Nei cani, la barriera emato-encefalica mantiene la milbemicina ossima fuori dal sistema nervoso centrale, quindi non può associarsi ai recettori del glutammato nei mammiferi.

Nell’uso terapeutico, questa selettività molecolare implica che vi siano ampie lacune in termini di sicurezza. I test tossicologici effettuati durante lo sviluppo dei farmaci hanno dimostrato che erano sicuri a dosi molto più elevate di quelle raccomandate per l’uso terapeutico.

Gli approcci di gestione integrata che utilizzano più di una strategia di controllo stanno diventando sempre più importanti nella moderna parassitologia veterinaria. Questa idea è dimostrata dalla miscela di due-ingredienti, che offre ai medici un unico farmaco in grado di affrontare più problemi legati ai parassiti contemporaneamente.

 

Copertura completa attraverso le fasi della vita dei parassiti

I parassiti esterni, come le pulci, sono difficili da eliminare perché hanno sia stadi adulti che vivono sui loro ospiti, sia stadi iniziali che vivono nell'ambiente circostante. Le pulci adulte sul cane vengono uccise rapidamente dall'afoxolaner prima che possano deporre le uova. Questa uccisione di adulti interrompe il ciclo sessuale, quindi l'ambiente non viene contaminato da uova che si schiuderebbero in nuove generazioni.

La velocità con cui le pulci vengono uccise è molto importante per gestire la resistenza. Entro poche ore dall'ingestione, le pulci vengono uccise dalle compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima, molto prima che possano finire di nutrirsi di sangue e iniziare a deporre le uova. Poiché i parassiti muoiono così rapidamente, i loro geni di resistenza non possono essere trasmessi alla prole, cosa che normalmente favorirebbe le persone resistenti.

Prevenzione della filariosi cardiopolmonare nelle regioni endemiche

 

Sfortunatamente, le zanzare in molte parti del mondo diffondono la filariosi cardiopolmonare, che può essere fatale. La Dirofilaria immitis, il parassita che causa la filariosi cardiopolmonare, può essere fermato una volta al mese con milbemicina ossima. La sostanza chimica elimina gli stadi L3 e L4 delle larve prima che crescano e diventino vermi adulti che vivono nel cuore e nelle vie aeree polmonari.

Se somministrato una volta al mese, produce una finestra protettiva che cattura le larve appena trasferite prima che raggiungano uno stadio in cui il trattamento è più difficile da eseguire. Questo metodo di prevenzione è stato utilizzato per decenni e ha avuto successo perché uccide i giovani stadi del parassita invece dei vermi adulti. Ciò rende più difficile lo sviluppo della resistenza. Studi geografici in luoghi in cui le filarie sono comuni hanno dimostrato che le persone sono ancora sensibili ai lattoni macrociclici quando vengono utilizzati come indicato nei piani di prevenzione mensili.

Affrontare le co-infezioni che complicano il trattamento

 

Poliparassitismo è la parola che indica il fatto che i cani spesso hanno più di un tipo di parassita contemporaneamente. Le co-infezioni peggiorano i problemi di salute e rendono più difficili i piani di trattamento. Un cane potrebbe avere pulci portatrici della tenia Dipylidium caninum, zecche portatrici del verme anaplasma e nematodi intestinali che ha contratto dall'ambiente.

 

Poiché questa combinazione funziona su un’ampia gamma di parassiti, deve essere eseguita solo una volta al mese. Afoxolaner uccide pulci e zecche che diffondono malattie, bloccandone il percorso. Nematodi come nematodi, anchilostomi e tricocefali possono essere uccisi dalla milbemicina ossima. Questo servizio completo-semplifica la conformità riducendo il numero di beni diversi che i proprietari devono gestire.

C'è di più nel modo in cui queste due sostanze chimiche interagiscono oltre alla semplice somma di esse. La loro farmacologia combinata porta a risultati migliori nella gestione della resistenza e nel controllo dei parassiti in generale.

 

La complementarità farmacocinetica garantisce una protezione duratura

Poiché afoxolaner e milbemicina hanno tassi di assorbimento ed eliminazione diversi, creano finestre protette che si sovrappongono. L'afoxolaner ha una lunga emivita-di circa due settimane, il che significa che le quantità plasmatiche rimangono elevate durante il periodo di dosaggio mensile. La milbemicina A4 ha un'emivita di 3,3 giorni, il che significa che continua a uccidere nuove uova di verme per settimane dopo la somministrazione.

Questo disegno farmacocinetico mantiene la protezione dalle lacune che potrebbero consentire ai parassiti di prendere piede. Poiché le quantità di afoxolaner rimangono al di sopra dei livelli terapeutici per l'intero mese, i cani sono sempre al sicuro dalle infezioni da pulci e zecche. Inoltre, eventuali larve di filariosi diffuse dalle zanzare verranno uccise da livelli elevati di milbemicina, indipendentemente da quando avviene la trasmissione nel ciclo di dosaggio.

Ridurre il carico di parassiti ambientali attraverso la soppressione della popolazione

 

Oltre a proteggere i singoli animali, l’uso di antiparassitari efficaci su larga scala riduce il numero complessivo di parassiti nelle aree trattate. Meno uova di pulci entrano nelle case e nei cortili quando le pulci vengono uccise rapidamente prima che possano deporre le uova. Nel corso del tempo, questo effetto a livello di popolazione diventa più forte, rendendo gli ambienti più puliti e meno attraenti per i parassiti.

La modellazione matematica di come le popolazioni di parassiti cambiano nel tempo mostra che un’elevata compliance al trattamento e un’uccisione rapida possono spazzare via le popolazioni di parassiti locali. La rimozione completa non avviene molto spesso, ma quando il numero di parassiti in una zona diminuisce, i trattamenti sono necessari meno spesso e le persone resistenti hanno maggiori probabilità di sopravvivere.

Evidenza clinica a supporto della gestione della resistenza

 

Lo hanno dimostrato i ricercatori di diverse parti del mondocompresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossimacontinuare a lavorare contro le popolazioni di parassiti noti per essere resistenti ad altri farmaci. Uffici veterinari che affermavano che i trattamenti contro le pulci della vecchia generazione non funzionavano così bene in quanto avevano un controllo migliore quando passavano alle formulazioni a base di isossazolina-.

 

Test di laboratorio controllati utilizzando tipi di parassiti resistenti hanno anche dimostrato che l’ospite è ancora suscettibile. Nel corso di molte generazioni, le popolazioni di pulci scelte per essere resistenti ai piretroidi non hanno mostrato alcuna resistenza crociata-all'afoxolaner. Gli isolati di nematodi che non erano sensibili al benzimidazolo erano ancora completamente sensibili alla milbemicina ossima. Questi risultati supportano l’idea che i farmaci con nuovi bersagli dovrebbero essere in grado di aggirare i meccanismi di resistenza già in atto.

Nuovi dettagli su come funzionano queste sostanze chimiche e su come potrebbero essere migliorate per futuri problemi di controllo dei parassiti vengono scoperti attraverso gli studi in corso. La medicina molecolare, il monitoraggio della resistenza e gli studi di applicazione clinica sono tutte aree della ricerca scientifica.

Sono necessari farmaci nuovi e innovativi per combattere la resistenza ai parassiti.Compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossimaprendono di mira diversi percorsi molecolari-di sopravvivenza dei parassiti. La loro deliziosa combinazione masticabile offre ai medici e ai proprietari di animali domestici un modo sicuro ed efficace per uccidere i parassiti che sfidano i trattamenti convenzionali.

Costringendo i parassiti a risolvere due problemi contemporaneamente, la tecnica del doppio-bersaglio riduce la tolleranza. L’ottimizzazione farmacocinetica garantisce la sicurezza del dosaggio mensile. Dati clinici e studi in corso suggeriscono che questa combinazione continuerà ad essere efficace contro molti parassiti in molte aree.

I professionisti veterinari traggono vantaggio dall’avere molte scelte meccanicistiche quando la resistenza ai parassiti si evolve. Sapere come funzionano queste sostanze chimiche a livello molecolare e di popolazione aiuta i medici a scegliere trattamenti sicuri per ciascun animale e a mantenere l’efficacia del farmaco.

BLOOM TECH è un'azienda qualificata che produce ingredienti attivi di origine animale e intermedi farmaceutici di alta-qualità, come ad esempiocompresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima. Ci occupiamo di sintesi organica da oltre 12 anni e disponiamo di impianti di produzione certificati GMP- che soddisfano gli standard di Stati Uniti, UE, Giappone e CFDA. Garantiamo una qualità costante con tre livelli di controllo di qualità: test in fabbrica, garanzia di qualità interna e controllo di qualità e certificazione di terze parti-da parte delle autorità ufficiali cinesi.

I nostri vantaggi competitivi includono prezzi chiari con margini di profitto stabiliti, tempi di consegna accurati monitorati dalla nostra piattaforma ERP e un sacco di documentazione per aiutare con lo sdoganamento. Sappiamo quanto sia importante poter contare su fonti affidabili per i principi attivi farmaceutici veterinari perché siamo fornitori approvati di 24 gruppi farmaceutici e di ricerca stranieri. Non importa se hai bisogno di polvere API pura, compresse finite in una gamma di dosaggi (da 9,375 mg+1.875mg a 150 mg+30 mg) o formulazioni uniche per scopi di studio, BLOOM TECH può soddisfare le tue esigenze.

I nostri prezzi molto bassi derivano dai legami diretti con i produttori di tutta la Cina e dal nostro desiderio di costruire partnership a lungo-termine invece che a breve-termine. Mettiti in contatto con il nostro personale esperto per parlare delle tue esigenze in merito alla fonte di compresse masticabili di afoxolaner e milbemicina ossima. Puoi inviarci un'e-mail aSales@bloomtechz.comper ottenere preventivi dettagliati, specifiche tecniche e documentazione normativa per aiutarvi con lo sviluppo del prodotto o la fornitura aziendale.

1. Beugnet F, Liebenberg J, Halos L. Efficacia comparativa di due trattamenti orali per cani contenenti afoxolaner o fluralaner contro il veleno di Rhipicephalus sanguineus sensu lato e Dermacentor reticulatus. Parassitologia veterinaria. 2015;209(3-4):142-145.

2. Shoop WL, Hartline EJ, Gould BR et al. Scoperta e modalità d'azione dell'afoxolaner, un nuovo parassiticida isossazolinico per cani. Parassitologia veterinaria. 2014;201(3-4):179-189.

3. Prichard RK, Geary TG. Prospettive sull'utilità della mossidoctina per il controllo dei nematodi parassiti di fronte allo sviluppo di resistenza antielmintica. Giornale internazionale di parassitologia: farmaci e resistenza ai farmaci. 2019;10:69-83.

4. Wolstenholme AJ, Evans CC, Jimenez PD, Moorhead AR. L’emergere della resistenza al lattone macrociclico nella filariosi canina, Dirofilaria immitis. Parassitologia. 2015;142(10):1249-1259.

5. Trascina MD, Saik JE, Harriman JF, Letendre LT, Yoon SS. Valutazione della sicurezza di afoxolaner e milbemicina ossima somministrati per via orale in cani di otto-settimane-di età. Parassitologia veterinaria. 2017;238:S27-S30.

6. Six RH, Becskei C, Mazalewski MM, et al. Efficacia di una nuova combinazione orale di afoxolaner, milbemicina ossima e praziquantel contro le infezioni acquisite naturalmente da Ancylostoma caninum e Uncinaria stenocephala nei cani. Parassitologia veterinaria. 2016;228:99-103.